尿酸-P2X7受容体-GSK3β経路によるパーキンソン病の発症・進展制御機構

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08255
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 准教授 (90341453)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 拓也 福岡大学, 薬学部, 助教 (90509647)
• Project Period (FY): 2015-10-21 – 2018-03-31
• Keywords: 尿酸 / パーキンソン病

Outline of Annual Research Achievements

前年度確立した6-OHDA片側注入パーキンソン病（PD）＋高尿酸血症（HU）モデルマウスを用いて、尿酸のPD発症および進展抑制効果について検討を進めた。
既に尿酸が、モデルマウスのPD様行動（アポモルフィン誘発回転運動、ロータロッドテスト）を改善し、また線条体領域のチロシンヒドロキシラーゼ（TH)陽性細胞および発現量の減少を抑制することを示した。本年度はそれに加え、黒質領域においてもTH陽性細胞死の保護作用を確認することができた。
これらの機序の1つとして、GSK-3bの関与を確かめるためにウエスタンブロット法にて発現量とリン酸化の状態を調べた。既報ではGSK-3bの阻害を示唆する結果が報告されていたが、本検討では変化がなかった。次に尿酸が有する抗酸化作用に着目し、脂質由来の酸化ストレスの指標となる4-HNE修飾タンパク質の発現量を調べた。線条体領域の4-HNE修飾タンパク質は、PD発症群で増加し、尿酸はこれを抑制していた。さらにグルタチオン合成系の律速酵素であるGCLCの発現量が尿酸により増加傾向にあった。以上の結果は、尿酸が自身の抗酸化作用だけでなくグルタチオン合成を促進することによって神経保護作用を発揮している可能性を示唆する。GCLCなどのグルタチオン合成系酵素の遺伝子発現調節因子としてNrf2などが知られており、尿酸のこれら因子への影響も検討を進める必要がある。
現在、GSK-3bを含めたこれらのタンパク質について、6-OHDA投与後の経日的な変化を検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画にある尿酸のGSK-3b阻害作用を確認することができなかったが、抗酸化システムへの関与を示すことができた。現在進めている病態進展過程での尿酸の作用機序を明らかにすることで、PD発症・進展に及ぼす尿酸の作用について何らかの知見が得られると考えている。

Strategy for Future Research Activity

計画通りに作業をすすめるが、遅れている細胞培養系での検討を推し進める。尿酸の標的分子についての目途はついたので、経日的な変化などの確認を行う。

Causes of Carryover

一部実験（細胞培養）計画が予定通り進まなかったたま

Expenditure Plan for Carryover Budget

当初予定どおりの使用計画とし、次年度使用額は細胞培養実験の物品費に充てる。