2015 Fiscal Year Research-status Report
新規免疫関連因子を足場とした細胞内シグナル制御の新解明
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15K08259
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
及川 大輔 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (20455330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | LRBA / IFN経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LRBAはBEACH(Beige and Chediak-Higashi)ファミリーに属する約320kDaの巨大タンパク質で、過去にLPS誘導性や免疫細胞での発現が報告されたことから、新規の免疫因子と想定される。2012年には、LRBAがB細胞機能異常を伴う免疫不全症の一つであるCVID（分類不能型免疫不全症）の原因遺伝子としても報告されたことから、疾患発症機序の解明、並びにLRBAの生理機能の解明が急務となっている。しかしながら、その本質的な生理機能は全く分かっていない。申請者はこれまで、LRBAを新規LUBAC結合因子として同定し、複数の細胞シグナルと関連することを見出してきた。これを受け本研究では、特に疾患発症・進展との密接な関連が想定されるNF-κB経路、細胞死、B細胞分化の３経路に着目し、LRBAとの分子連関・動的制御の分子機構解明を進めることを計画した。
具体的な実施項目としては、(i) LRBAによるNF-κB制御の分子機構解析、(ii) LRBAによる細胞死制御の分子機構解析、(iii) B細胞成熟過程におけるLRBAの生理機能解析と結合因子スクリーニング、の3点を挙げていた。(i)に関して
ルシフェラーゼアッセイ等によりNF-κB経路との関連性を評価したが、大きな影響は見られなかった。しかしながら、IFN経路に対しては抑制的な影響が見られため、今後、詳細な解析が必要であると考えている。(ii)、(iii)に関しても実験を進めており、現状、大きな結果は得られていないが、より詳細な解析が必要と考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記実施項目(i)に関して、ルシフェラーゼアッセイ等によりNF-κB経路との関連性を評価したが、大きな影響は見られなかった。しかしながら、IFN経路に対しては抑制的な影響が見られため、現在、そのシグナル制御の分子機構に関して詳細な研究を進めるため、KOマウス由来の各種細胞株の取得や入れ戻し細胞の構築などの準備を進めている。項目(ii)に関しては、培養細胞レベルで大きな影響が見られてなかったため、それ以上の解析は実施していない。項目(iii)については、KOマウスを用いて生理条件下での免疫グロブリン産生量や脾臓組織の形成、B細胞の発達段階を確認したが、野生型と比べて大きな差は見られ無かった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、項目(i)に関連して新たに見出した、IFN経路との関連性を、その制御機構から明らかにするとともに、項目(iii)とも連関して、生理条件下におけるLRBAの動物個体レベルでの生理機能、あるいは、ウイルス感染モデルなどでの機能解析を進めていく。
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[Journal Article] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity.2015
Author(s)
Sato Y, Goto E, Shibata Y, Kubota Y, Yamagata A, Goto-Ito S, Kubota K, Inoue J, Takekawa M, Tokunaga F, Fukai S.
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Journal Title
Nat Struct Mol Biol.
Volume: 22
Pages: 222-229
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis.2015
Author(s)
Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
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Journal Title
Mediators Inflamm.
Volume: 2015
Pages: 125380
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Structural Differences between a Glycoprotein Specific F-Box Protein Fbs1 and Its Homologous Protein FBG3.2015
Author(s)
Kumanomidou T, Nishio K, Takagi K, Nakagawa T, Suzuki A, Yamane T, Tokunaga F, Iwai K, Murakami A, Yoshida Y, Tanaka K, Mizushima T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 10
Pages: e0140366
DOI
Peer Reviewed
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