2017 Fiscal Year Annual Research Report
Differential analysis of the crystal structures of active / inactive orexin receptor contributing to rational development of sleep control drug
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15K08268
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
寿野 良二 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60447521)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野村 紀通 京都大学, 医学研究科, 助教 (10314246)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ヒト膜受容体 / GPCR / シグナル伝達 / ナルコレプシー / 睡眠 / 薬剤開発 / X線結晶構造解析 / 機能性抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
<背景＞ナルコレプシーは強烈な眠気の発作を主な症状とする脳疾患（睡眠障害）である。この疾患は日本では人口の0.16%罹患しており、これは世界平均0.05%と比較して大幅に多い。G蛋白質共役受容体(GPCR)の一種であるオレキシン受容体(OX1R, OX2R)は食欲や睡眠の制御を行い、特にナルコレプシーの発症に関わることを解明した。近年、オレキシン受容体の覚醒・睡眠制御における役割に注目が集まっており、薬剤開発に重要な要素であるオレキシン受容体の詳細な構造情報の取得が待たれている。
<目的＞GPCRは創薬において重要なターゲットと位置づけられている。本研究ではGPCRのひとつで睡眠に関わるオレキシン受容体の様々な反応状態の構造解析を行い、シグナル伝達経路に関わる分子メカニズムを解明するとともに薬剤開発の重要な情報を得ることを目的とする。
＜29年度の成果＞昨年度までに選択的アンタゴニスト結合型のOX2Rの結晶構造を放射光とX線自由電子レーザーを用いて、それぞれ1.96A、2.3A分解能で決定できた。それらの内容をまとめて論文を執筆、投稿し、Structureに出版した。また、前年度までに得られた抗体を用いて細胞に対するシグナル伝達の効果を検討したところ、シグナルを阻害するインバースアゴニスト能を有することがわかった。
＜研究機関全体を通じて実施した研究の成果＞我々はOX1RやOX2Rの活性型、不活性型の結晶構造を決定することを最終的な目的としている。選択的アンタゴニストEMPA結合型OX2Rの構造を決定し、EMPAの選択性の分子機構を詳細に解明することができた。OX2Rの立体構造が明らかになったことから、構造情報をもとにした薬剤開発に有益な情報をもたらすことができた。今後はナルコレプシー治療薬開発を目指した研究の一環として活性型OX２Rの構造決定が期待される。
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