2017 Fiscal Year Annual Research Report

H2AX plays a pivotal role in proper chromosome segregation

Research Project

Project/Area Number	15K08280
Research Institution	Yamaguchi University
Principal Investigator	島田緑山口大学, 共同獣医学部, 教授 (60444981)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords	ヒストン / クロマチン / 染色体分配 / エピジェネティクス / Aurora B
Outline of Annual Research Achievements	クロマチン構造は遺伝子発現調節、DNA複製、染色体分配、DNA修復など多彩な現象に必須の働きを持つ。このようなクロマチン構造の機能的制御には、ヒストンの翻訳後修飾、ATP依存的なクロマチンリモデリング、ヒストンバリアントによる機能分担が重要である。ヒストンH2AバリアントであるH2AXは染色体安定性維持に必須であり、H2AXノックアウトマウスは放射線感受性、増殖遅延、不妊、染色体異常を引き起こす。H2AXはDNA二重鎖切断が生じるとATMによってS139がリン酸化され、DNA損傷応答に関わる因子を損傷部位に効率よくリクルートすることに寄与しているが、それ以外の役割については不明である。今回我々は分裂期においてAuroraBがH2AXのS121をリン酸化することを見出し、染色体分配におけるH2AXのS121のリン酸化(H2AXpS121)の重要性を明らかにしたので報告する。H2AXをコンディショナルに発現抑制すると、異常な染色体分配が起き、分裂期を経て細胞は死ぬことを見出した。H2AXpS121抗体を作製し細胞周期における変化を調べたところ、このリン酸化は分裂期においてセントロメア特異的に見られること、局在は活性化型AuroraBと一致することが分かった。さらに我々はH2AXを発現抑制し、H2AXS121Aを発現できる細胞株を樹立し、分裂期における重要な因子の活性化および局在を調べたところ、AuroraBの活性化、クロマチン上のHaspinおよびH3-T3のリン酸化、CENPA-S7のリン酸化が減少していることが分かった。これらの結果から、AuroraBの新たなターゲットであるH2AX-pS121は分裂期において重要なエピジェネティック修飾であると考えられる。