2015 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病・肥満関連因子であるプロテインホスファターゼPPM1Lの分子基盤の解明
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15K08293
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
小林 孝安 東北大学, 遺伝子実験センター, 准教授 (10221970)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | プロテインホスファターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満症は１つの形質が複数の遺伝子座によって支配されている多因子性の疾患であるが、その原因遺伝子の同定のため、量的形質座位(QTL)解析が行われ、3種類の遺伝子、リポプロテインリパーゼ、ラクタマーゼβおよびプロテインホスファターゼ PPM1Lが、新規の肥満関連遺伝子として報告された。
これらの肥満関連遺伝子のうち、プロテインホスファターゼPPM1L（protein phosphatase Mg2+/Mn2+-dependent 1L）は、ストレス応答シグナル伝達経路の制御因子として我々が初めて同定し、当初プロテインホスファターゼ2Cε（PP2Cε）と命名したものである。その後、N末端に膜貫通ドメインを持つ小胞体膜タンパク質であることを見出し、小胞体・ゴルジ体間のセラミド輸送に関与することを報告した。我々は、本タンパク質の個体における機能を解明する目的でPPM1L遺伝子欠損マウス（PPM1L-KOマウス）を作製していたが、本KOマウスに高脂肪食を摂取させたところ、WTと比較し、高脂肪食誘導性の肥満に対する抵抗性が観察された。また、糖負荷試験およびインスリン負荷試験を行った結果、高脂肪食を負荷したPPM1L-KOマウスでは、インスリン感受性が著しく改善されていることが確認された。さらに、PM1L-KOマウスでは、血中代謝調節因子である、インスリンおよびレプチンの濃度の低下が観察された。PM1L-KOマウスでは、個体当たりの摂食量が減少しており、肥満抵抗性の要因の一つとして、摂食量の低下が示唆された。PPM1Lは中枢神経系に高い発現がみられ、KOマウスでは中枢神経系に構造的な異常が認められていることから、PPM1L-KOマウスでは、摂食制御に関わる神経回路に異常が生じ、摂食量が低下した結果、肥満しにくくなっていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は、ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を予定していたが、実験の準備が調わなかったため、着手できていないため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析により、PM1L-KOマウスでは、摂食制御に関わる神経回路に異常が生じ、摂食量が低下した結果、肥満しにくくなっていることが示唆された。この結果を踏まえ、摂食調節に関わるレプチンを投与し、摂食量および体重の変化を計測することにより、摂食制御に関わる経路に異常がないかを検討していく。また、組換えタンパク質をbaitとしたアフィニティー精製法などの手法により、会合タンパク質を探索し、分子レベルでの機能の解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を予定していたが、実験の準備が調わなかったため、着手できていないため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
ノックアウトマウスを用いた代謝調節関連タンパク質のリン酸化状態の解析を行う予定である。
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[Journal Article] Mammalian Bcnt/Cfdp1, a potential epigenetic factor characterized by an acidic stretch in the disordered N-terminal and Ser250 phosphorylation in the conserved C-terminal regions2015
Author(s)
Iwashita, S., Suzuki, T., Yasuda, T., Nakashima, K., Sakamoto, T., Kohno, T., Takahashi, I., Kobayashi, T., Ohno-Iwashita, Y., Imajoh-Ohmi, S., Song, S. Y., Dohmae, N.
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Journal Title
Biosci Rep
Volume: 35
Pages: e00228
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Two post-translational modifications in mammalian B cnt/Cfdp1, a potential epigen etic factor: S250 phosphorylation and K268 acetylation in the conserved C-termin al region2015
Author(s)
岩下 新太郎, 中島 健太郎, 鈴木 健裕, 安田 武嗣, 坂本 泰一, 河野 俊之, 高橋 一朗, 小林 孝安, 大野 岩下 淑子, 今城 大海 忍, 堂前 直, 宋 時栄
Organizer
第88回日本生化学会大会/第38回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
Year and Date
2015-12-01 – 2015-12-04
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[Presentation] ノックアウトマウスを用いたプロテインホスファターゼPPM1Lの新規機能解明2015
Author(s)
藤田 宏介, 篠田 康晴, 永浦 裕子, 草野 理恵, 渡邊 利雄, 松居 靖久, 阪上 洋行,佐藤達也, 舟橋淳一, 大西 素子, 田村 眞理, 小林 孝安,
Organizer
日本生化学会東北支部会第81回例会
Place of Presentation
東北大学片平さくらホール（宮城県仙台市）
Year and Date
2015-05-09 – 2015-05-09
