2017 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of transsulfuration-mediated cysteine uptake and hydrogen sulfide in liver
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15K08294
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
藤井 順逸 山形大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00222258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉橋 敏裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00596570) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | トランススルフィレーション経路 / システイン / グルタチオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓のシステイン-グルタチオン系の制御機構を明らかにすることを目的として、マウスのヘパトーマ由来のHepa 1-6細胞とマウス肝臓より単離した初代培養肝細胞を用いてシステイン-グルタチオン系の役割について検討した。Hepa 1-6細胞はシステインの欠乏により細胞死が急速に進行した。xCT 阻害剤のErastinによる細胞死の誘導・過酸化脂質の蓄積・過酸化脂質の消去剤であるFerrostatin-1による細胞死の抑制、といった特徴に基づき、細胞はフェロト―シスにより死滅したと判断された。一方初代培養肝細胞はシステイン欠乏の影響をほとんど受けず、それどころかxCT欠損肝細胞も野生型と同様に数日間にわたり生存していた。初代培養肝細胞ではメチオニン代謝系と連動して働くトランススルフレーション経路でシステインが合成され、それがグルタチオン合成に用いられたと考えられる。実際にこの経路を形成する酵素タンパク質が初代培養肝細胞に多く発現しており、さらに、本経路の特異的阻害剤の投与でシステインならびにグルタチオン合成量が著しく低下したことは、この結論を支持する。一方で、トランススルフレーション経路の過程でシステインと等モル生成する2-オキソ酪酸を経て2-アミノ酪酸が生成し、それからグルタチオン類似化合物のオフタルミン酸が合成される。興味深いことに、オフタルミン酸はグルタチオン合成能の低下した状態でより多く産生され、その量はグルタチオン量に匹敵する量であった。この結果は、オフタルミン酸が何らかの生理機能を担う可能性を示唆しているが、本研究ではその生理機能の解明までには至らず、今後の検討課題となっている。
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