2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathomechanism of neurodegeneration induced by TDP-43
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15K08297
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 唯史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで本研究においてTDP-43 tg flyを用いたスクリーニングにより、TDP-43による神経変性にAtg1を介したオートファジー経路が重要な役割を果たしていることを見出し、さらにNeuro2a細胞においてTDP-43をノックダウンすると、Atg1のほ乳類ホモログであるUlk1の発現が低下することを見出した。そこで本年度はまず、TDP-43 tg flyとAtg8-GFP tg flyと交配して検討したところ、TDP-43 tg flyでオートファジーが亢進していることを明らかにした。また、Neuro2a細胞において、TDP-43がUlk1 mRNAと結合すること、さらにTDP-43のノックダウンにより、Ulk1の発現が低下するが、同じくAtg1のほ乳類ホモログであるUlk2の発現は変化しないことを見出した。さらにTDP-43のノックダウンによりオートファジーが低下し、ヒトTDP-43のレスキュー実験により回復することを見出した。一方遺伝子編集により、TDP-43との結合領域であるUlk1の3’UTRの(UG)リピートを欠損させたNeuro2a細胞において、TDP-43のノックダウンを行ったところ、Ulk1の発現低下が一部生じたことから、TDP-43はUlk1の3’UTR (UG)リピートだけでなく、別の箇所にも結合する可能性が考えられた。
さらに、これまでに樹立したアデノ随伴ウイルスを用いてTDP-43を発現するAAV-TDP43発現系を用いてUlk1ノックアウトマウスにTDP-43を過剰発現させたところ、TDP-43の発現により、生存率が低下し、さらにrota-rodテストにおいて著しく運動機能が低下することが確かめられた。この結果はUlk1がTDP-43による毒性に防御的に働いている可能性を示すと考えられた。
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[Journal Article] Soluble oligomeric amyloid-beta induces calcium dyshomeostasis that precedes synapse loss in the living mouse brain2017
Author(s)
Michal Arbel-Ornath, Eloise Hudry, Josiah R Bovine, Tadafumi Hashimoto, Shuko Takeda, Kishore V Kuchbhotla, Steven Hou, Carli R Lattarulo, Arianna M Belcher, Naomi Shakerdge, Pariss B Trujillo, Alona Muzikansky, Rebecca A Betensky, Bradley T Hyman, Brian J Bacskai
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Journal Title
Molecular Neurodegeneration
Volume: 12
Pages: 27
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer’s disease2017
Author(s)
Tatsuo Mano, Kenichi Nagata, Takashi Nonaka, Airi Tarutani, Tomohiro Imamura, Tadafumi Hashimoto, Taro Bannai, Kagari Koshi-Mano, Takeyuki Tsuchida, Ryo Ohtomo, et al
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Journal Title
Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 114
Pages: E9645-E9654
DOI
Peer Reviewed
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