Tissue-specific function of VDR on colitis and colitic cancer

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08298
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山本 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30376644)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ビタミンD受容体 / VDR / 大腸

Outline of Annual Research Achievements

ビタミンDの生理作用はカルシウム代謝、細胞の増殖・分化など多岐にわたるが、これらの生理作用はビタミンD受容体(VDR)を介した標的遺伝子の転写制御により発揮される。現在までにビタミンDと大腸癌や炎症性腸疾患との関連が報告されているが、いずれもその分子メカニズムについては不明な点が多く、カルシウム代謝を介した間接的な作用によるものか、大腸におけるVDRの直接作用によるものかは明らかになっていない。そこで本研究では大腸特異的VDRKOマウスの作出および解析を行うことにより、小腸や腎臓におけるカルシウム代謝調節を無視できる系において、大腸におけるVDRの高次機能の解明をめざす。
昨年度までに樹立したタモキシフェン誘導性の大腸特異的VDRKOマウスを用い、本年度はデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発腸炎モデル(Colitisモデル)およびアゾキシメタン(AOM)/DSS誘発炎症関連大腸癌モデル(Colitic Cancerモデル)実験を行った。この結果、大腸特異的VDRKOマウスの小腸、腎臓におけるVDRや標的遺伝子であるS100gの遺伝子発現および血中Ca,P濃度はコントロール群との有意差が認められなかった。Colitic Cancerモデルでは大腸特異的VDRKOマウスの方が死亡率が高かったが、コントロール群のマウスの遠位大腸におけるVDRの遺伝子発現量が大腸特異的VDRKOマウスと同程度まで減少しており、本研究ではColitic Cancerに対するVDRの高次機能の解明には至らなかった。しかしながら、コントロール群のマウスで高頻度で認められた脱肛および薬剤の腹腔内注射刺激によって誘発された腸管の周辺組織への癒着は大腸特異的VDRKOマウスでは認められず、大腸のVDRがこれらの表現型に関与していることが示唆された。