2017 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of HAI-1, a membrane-anchored serine protease inhibitor, in intestinal carcinogenesis through regulating pericellular proteolysis
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15K08311
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
川口 真紀子 宮崎大学, 医学部, 助教 (90405598)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | HAI-1 / PAR-2 / 腸管発癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1)ノックアウト（KO）マウスでは腸管発癌が亢進する分ことが報告されている。本研究の目的は、HAI-1欠損に伴い腫瘍形成が亢進する分子機序を解明することである。そのため、HAI-1の標的酵素の基質であるProtease - activated receptor -2（PAR-2）とHAI-1のダブルノックアウトマウスを作製し、昨年度に引き続き炎症関連大腸化学発癌モデルおよびAPCMin/+マウスを用いた腸管発癌モデルを用いて解析を行った。APCMin/+マウスモデルにおいては、HAI-1とPAR-2を同時にKOすると、腫瘍発生数が有意に減少し、腫瘍サイズも小さくなることが明らかとなった。またHAI-1 KO APCMin/+マウスではNF-kBが活性化しており、NF-kB阻害剤を投与することにより腫瘍発生数が減少することを明らかにした。HAI-1とPAR-2ダブルKOマウスではNF-kB活性化が抑制されており、HAI-1 KOマウスにおける腸管発癌亢進のメカニズムの一つとしてHAI-1標的酵素によるPAR-2活性化に伴うNF-kB活性化が考えられた。炎症関連大腸化学発癌モデルにおいては、PAR-2の影響は見られず、化学発癌におけるHAI-1の意義についてはまだ不明である。また、HAI-1 KOマウスの腸管においてPAR-2を活性化する酵素の同定はまだ出来ておらず、今後の課題である。
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