2017 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting Cytoglobin gene regulation as a promising strategy for treatment of liver fibrosis
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15K08314
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
松原 三佐子 (佐藤) 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (00635120)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 勤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20628698)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肝星細胞 / 線維化 / 活性化 / FGF2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
サイトグロビン（CYGB)は肝臓ではHSCでのみ発現し、生理作用として抗酸化的機能を持ち、HSCの非活性化維持に重要であることが予測される。しながら、CYGB 遺伝子の発現制御に関する報告は乏しい。私はFibroblast Growth Factor2 （FGF2）がヒト肝星細胞（hHSC)の非活性化を誘導する因子であることを示した。初代hHSC株(HHSteC)および初代hHSCを用いた実験により、FGF2がhHSCのCYGBの発現を促進することが分かった。FGF2はHHSteC細胞のCYGB 発現量を時間依存的かつ濃度依存的に増加させた。また、FGF2 はFGFタイプII受容体、下流のシグナル分子であるJNK、さらに、その下流の転写因子-c-JUNのりん酸化を誘導した。c-JUN抗体を用いたクロマチン免疫沈降法によりFGF2処理後c-JUNがCYGBのプロモーター領域に結合することが分かり、FGF2-JNK-c-JUNシグナルによるCYGB発現促進が示された。さらに、マウス胆管結紮およびTioacetamide (TAA)による線維化症モデルを用いた結果、FGF2投与群ではコントロール群に比べ、αSMA Collagen1A1 発現の有意な減少に伴い組織障害が緩和し、線維化の軽減が見られた。
昨年度の候補化合物スクリーニングの結果、最もHSCのαSMAの発現を抑制し、CYGBの発現を増加させた化合物（A）を選出した。化合物（A）はTGF-βにより誘導した活性化HHSteC細胞およびヒト初代星細胞で濃度依存的にαSMA、Collagen1A1の発現を抑制し、CYGB発現を回復させた。また、化合物（A）は薬物相互作用評価試験において安全性が確認されたため、現在、特許申請をしつつ、複数のマウス肝線維化症および脂肪肝モデルを用いて化合物（A）の有用性と薬理作用を検証している。
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