2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the Growth Mechanism of BAP1-Mutated Cancer Focused on DNA Damage Repair Factors
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15K08325
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
村上 優子 (渡並優子) 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70405174)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 合成致死 / DNA損傷修復 / 担がん / 悪性中皮腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムワイドプール型レンチウィルスshRNAライブラリーを用い、悪性中皮腫、ぶどう膜黒色腫、腎淡明細胞がんなどの原因遺伝子の一つであるBAP1変異に対し、合成致死表現型を示す遺伝子をスクリーニングした。前年度までに、得られた候補遺伝子のうち、DNA修復に関わる脱ユビキチン化酵素USP1とCHK2キナーゼについて集中して解析を進めることとした。
本年度は、１）BAP1変異とUSP1の合成致死表現型がマウス個体を用いた担がん実験についても再現できるかどうかについて検討したがはっきり結論づけることはできなかった。使用するBAP1変異細胞株やマウスの種類について変更しながら最適な条件を模索している状況である。２）脱ユビキチン化酵素であるBAP1とUSP1について共通の脱ユビキチン化標的を同定するために質量分析を行った。現在は結果を解析中である。３）別の候補遺伝子であるCHK2キナーゼについても前年度に引き続き検討進めた。７weekのBALB/c nu/nuマウスにBAP1変異細胞H226を移植し、担がん実験を行ったところ、CHK2阻害剤であるPV1019投与でコントロールに比べて有意にがんが小さくなることが確認された。つまり、培養細胞ベルでのBAP1変異とCHK2キナーゼ阻害の合成致死性は、個体レベルでも保たれていることが明らかとなった。BAP1変異型悪性中皮腫細胞株であるH28およびH28に野生型BAP1タンパクを過剰発現させた細胞（H28-BAP1）を用いて検討したところ、DNA合成阻害剤であるハイドロキシウレア、ATM/ATR阻害剤であるVE821でもCHK2キナーゼと同様の表現型を示す一方、CHK1キナーゼ阻害剤であるCHIR-124ではそのような表現型を示さないことから、分子機構としてDNA複製に伴うDNA二重鎖切断の修復経路にBAP1が関わる可能性が示唆された。
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[Journal Article] A Covalent Inhibitor for Glutathione S-Transferase Pi (GSTP1-1 ) in Human Cells.2019
Author(s)
Shishido Y, Tomoike F, Kuwata K, Fujikawa H, Sekido Y, Murakami-Tonami Y, Kameda T, Abe N, Kimura Y, Shuto S, Abe H.
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Journal Title
Chembiochem
Volume: 20
Pages: 900-905
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations.2018
Author(s)
Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
Organizer
2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Combined targeting of Bcl-2 and XPO1 overcomes acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD/TKD double mutant AML2018
Author(s)
Yoko Tabe, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Kaori Saito, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Masaki Hosoya, Kaoru Mogushi, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
Organizer
2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
Int'l Joint Research
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