Meiotic regulation and its epigenetic analyses of male-female differences using model mice carrying a balanced reciprocal translocation

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08334
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 堤 真紀子 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 助教 (30377907)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 均衡型染色体相互転座 / 不妊 / 習慣流産 / 精子形成

Outline of Annual Research Achievements

均衡型染色体相互転座の保因者は遺伝子の量に過不足が無いため、無症状であるが、不妊や習慣流産を呈する。これらの表現型には男女差がある。男性の場合、多くは無精子症あるいは乏精子症による不妊となる。一方、女性の場合は不妊ではなく習慣流産となる。この違いは精子や卵の形成過程における減数分裂の制御機構の性差に起因すると考えられているが、その実体は明らかにされていない。本研究では均衡型相互転座モデルマウスを用いて、これらの分子機構についてエピジェネティックな視点を取り入れた解析を行っている。これまでに染色体転座をホモに持つマウスと核型野生型のマウスを交配し、均衡型相互転座染色体を持つモデルマウス(転座ヘテロマウス)を作製し、解析に用いた。オスは不妊あるいは産仔数の著しい減少 (ヒトの習慣流産に相当)を示し、この違いは遺伝的バックグラウンドの違いによることが示唆された。免疫組織学的解析を行ったところ精子形成過程すなわち第一減数分裂前期と中期で多くの細胞死が認められた。また、第一減数分裂前期の精母細胞のエピジェネティックマーカーの局在を解析したところ、転座染色体の非対合部位の不活化や、性染色体の活性化という異常が明らかになり、細胞死の原因となっていることが示唆された。また、転座ヘテロマウスでは対合できない転座染色体が、性染色体からなるXY bodyと共局在している細胞も多く認められ、本来転写が起こるべきの常染色体（転座染色体）にある何らかの転写活性化因子が性染色体に作用して不活化不全がおこると考えられた。そこでChIA-PET法による解析を試みたが、転写活性化に関わる分子の同定には至っていない。以上の結果より、転座染色体に起因する精子形成時のエピジェネティック変化の異常が細胞死の原因となって無精子症などの症状をもたらすと推測される。