肺血管壁肥厚を誘導する細胞周囲環境の解析と新規バイオマーカーの探索

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08359
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 谷野 美智枝 北海道大学, 医学研究科, 講師 (90360908)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辻野 一三 北海道大学, 医学研究科, 特任教授 (00344507) ; 仙葉 愼吾 北海道大学, 医学研究科, 特任助教 (40466496) ; 谷野 功典 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10443863)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺高血圧 / 炎症細胞 / サイトカイン / 成長因子

Outline of Annual Research Achievements

【背景】肺高血圧症はニース分類に従って5群に分類される。第1群の肺動脈性肺高血
圧症には、特発性加え膠原病、消化器疾患などに伴う病態が含まれる。またその他の
4群には左心疾患や肺疾患などに合併する病型が分類される。近年、肺高血圧症の背
景疾患別の発症機序の解明や肺高血圧症治療薬の有効性の検証が望まれている。肺では、FGFR1はII型肺胞上皮細胞、血管内皮細胞、肺胞マクロファージ、平滑筋細胞などに発現している．PAH患者肺ではFGFR1陽性の血管内皮細胞，平滑筋／筋線維芽細胞が正常肺より多いことが報告された。【本年度の目的】肺高血圧の血管リモデリングにPDGF, EGF, BMP, FGF, VEGF, TGF-betaなどの成長因子及びそのレセプター、サイトカインの関与検討する。【方法】肺高血圧患者及び非肺高血圧患者の肺組織を用いて免疫組織化学染色を施行し、その染色性により発現強度を半定量評価すると共にtype I, type III, typeIVコラーゲンの発現も同様に評価する。スコアは4段階に評価（0; 染色されない, 1; 25%以下の細胞に陽性、2; 25-75%の細胞に陽性、3; 75%以上の細胞に陽性）した。【結果】FGFRは正常肺において基底細胞、血管内皮細胞、肺胞上皮細胞に発現が認められた。肺静脈閉塞症においてはFGFRの発現は、細静脈内皮細胞において有意に増加しておりtypeIII及びIVコラーゲンの陽性像を認めたが、EGFRとVGER2の発現は認めなかった。【結論】肺高血圧の血管肥厚においてFGF-FGFRを介したシグナル伝達の亢進が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

病理切片を使用した血管病変における、形態、免疫組織化学染色評価は順調に進行しているが、細胞株を用いたin vitroの検討及び動物モデルを使用したin vivoの解析が進んでいない。

Strategy for Future Research Activity

これまでに施行したヒト肺組織を用いた免疫組織化学染色にて、肺高血圧の病態と考えられる肺血管内皮細胞及び平滑筋細胞におけるサイトカインや成長因子の関与、また血管拡張薬のターゲット分子の発現を評価できたので、今後はそこで見つかった分子に着目しin vitro, in vivoの検討を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Novel signaling collaboration between TGF-β and adaptor protein Crk facilitates EMT in human lung cancer. (2016)
  • Author(s): Elmansuri AZ, Tanino MA, Mahabir R, Wang L, Kimura T, Nishihara H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Tsuda M, Tanaka S.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 10 Pages: 27094-107
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8314.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic interaction of hnRNPA2B1 and DNAJB6 in a Drosophila model of multisystem proteinopathy. (2016)
  • Author(s): Li S, Zhang P, Freibaum BD, Kim NC, Kolaitis RM, Molliex A, Kanagaraj AP, Yabe I, Tanino M, Tanaka S, Sasaki H, Ross ED, Taylor JP, Kim HJ.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 25 Pages: 936-50
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv627.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Analysis of NAB2-STAT6 Gene Fusion in 17 Cases of Meningeal Solitary Fibrous Tumor/Hemangiopericytoma: Review of the Literature. (2016)
  • Author(s): Yuzawa S, Nishihara H, Wang L, Tsuda M, Kimura T, Tanino M, Tanaka S
  • Journal Title: Am J Surg Pathol Volume: 40 Pages: 1031-40
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000000625
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical impact of targeted amplicon sequencing for meningioma as a practical clinical-sequencing system. (2016)
  • Author(s): Yuzawa S, Nishihara H, Yamaguchi S, Mohri H, Wang L, Kimura T, Tsuda M, Tanino M, Kobayashi H, Terasaka S, Houkin K, Sato N, Tanaka S.
  • Journal Title: Mod Pathol. Volume: 29 Pages: 708-16
  • DOI: 10.1038/modpathol.2016.81.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldo-keto reductase 1C1 induced by interleukin-1β mediates the invasive potential and drug resistance of metastatic bladder cancer cells (2016)
  • Author(s): Matsumoto R, Tsuda M, Yoshida K, Tanino M, Kimura T, Nishihara H, Abe T, Shinohara N, Nonomura K, Tanaka S.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Pages: 34625
  • DOI: 10.1038/srep34625.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Notch1 regulates invasion and metastasis of head and neck squamous cell carcinoma by inducing EMT through c-Myc. (2016)
  • Author(s): Inamura N, Kimura T, Wang L, Yanagi H, Tsuda M, Tanino M, Nishihara H, Fukuda S, Tanaka S.
  • Journal Title: Auris Nasus Larynx Volume: 16 Pages: 30283-8
  • DOI: 10.1016/j.anl.2016.08.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of cerebral astroblastoma with rhabdoid features: a cytological, histological, and immunohistochemical study. (2016)
  • Author(s): Yuzawa S, Nishihara H, Tanino M, Kimura T, Moriya J, Kamoshima Y, Nagashima K, Tanaka S.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol. Volume: 33 Pages: 63-70
  • DOI: 10.1007/s10014-015-0241-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 子宮頸癌細胞への放射線照射後の悪性転化におけるYAP1の役割の解析 (2016)
  • Author(s): 岡森優唯、谷野美智枝、津田真寿美、鈴鹿淳、王磊、森谷純、木村太一、石田雄介、西原広史、田中伸哉
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 多形黄色星細胞腫におけるBRAF遺伝子変異（BRAFV600E）とリン酸化ERK及びp16の発現の検討 (2016)
  • Author(s): 谷野美智枝、津田真寿美、石田雄介、木村太一、西原広史、田中伸哉
  • Organizer: 第62回 日本病理学会秋季特別総会
  • Place of Presentation: 金沢市文化ホール（金沢市）
  • Year and Date: 2016-11-10 – 2016-11-11
• [Presentation] 脳腫瘍迅速病理診断における迅速免疫染色装置（ラピート）の有用性の検討 (2016)
  • Author(s): 森谷純、谷野美智枝、田中伸哉
  • Organizer: 第62回 日本病理学会秋季特別総会
  • Place of Presentation: 金沢市文化ホール（金沢市）
  • Year and Date: 2016-11-10 – 2016-11-11
• [Presentation] 脳腫瘍術中迅速病理診断における迅速免疫染色装置（ラピート）の有用性の検討 (2016)
  • Author(s): 森谷 純、谷野美智枝、竹浪智子、漆戸万紗那、鈴鹿 淳、石田雄介、王磊、木村太一、津田真寿美、西原広史、田中伸哉
  • Organizer: 第８回迅速免疫染色研究会
  • Place of Presentation: 仙台厚生病院（仙台市）
  • Year and Date: 2016-10-15 – 2016-10-16
• [Remarks] 北海道大学医学研究科 腫瘍病理学分野
  • URL: http://patho2.med.hokudai.ac.jp/