2017 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of novel therapeutic strategy against neuroendocrine lung cancer through regulation of malignant neural phenotype
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15K08360
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
矢澤 卓也 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 由紀子 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40313267)
矢澤 華子 (佐藤) 獨協医科大学, 医学部, 講師 (60438132)
三好 洋 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助手 (80322519)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺癌 / 神経内分泌形質 / 形質転換 / 非神経内分泌癌 / 神経内分泌癌 / リプログラミング現象 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小細胞肺癌の特徴の一つに、ほぼ100％の症例において小細胞癌細胞のRB1発現が消失しているという事実がある。RB1の発現低下/消失は上皮間葉転換に関与しているとの報告があり、また我々の検討においても、III型およびIV型POU転写因子を介した神経内分泌癌への形質転換現象は完全な上皮間葉転換の見られる肺癌細胞株(CDH1(-), CDH2(+))にのみ惹起されていたことから、肺癌細胞におけるRB1遺伝子のノックアウトがどの程度上皮間葉転換および神経内分泌癌への形質転換現象に寄与するかについて検討した。複数の肺腺癌株に対しRB1遺伝子のノックアウトを行ったところ、上皮間葉転換に係わる分子の発現増加は如何なる肺腺癌株にも見られるわけではないものの、上皮間葉転換に係わる分子の発現増加が見られた細胞株ではCDH2、SNAI2の発現がそれぞれ4-11倍、6-35倍に発現亢進していた。
また前年度までの検討により、III型POU転写因子POU3F4およびIV型POU転写因子POU4F2が神経内分泌肺癌の分化形質に係わる最上位の転写因子である可能性が示唆されたが、GeneChip解析結果を再分析すると、POU3F4あるいはPOU4F2遺伝子導入により発現亢進した遺伝子の多くにオーバーラップが認められ、そのうち細胞分化に係わる遺伝子に焦点を絞ったところ、POU3F4、POU4F2ともに、共通のNotch-HES pathwayを活性化していることが明らかになった。そこでこのNotch-HES pathwayを遺伝子ノックアウトにより遮断したところ、神経内分泌マーカーの一つであるCD56の発現が半減した。神経内分泌形質は腫瘍細胞の悪性形質に密接に関与していることから、上記Notch-HES pathwayの遮断は、神経内分泌肺癌に対する分化制御を介した新たな治療法に発展しうるものと思われた。
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