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2015 Fiscal Year Research-status Report

BMP阻害剤を応用した新規大腸癌治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 15K08393
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

江幡 正悟  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90506726)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords大腸癌 / TGF-beta/BMP
Outline of Annual Research Achievements

予備的検討からヒト大腸癌細胞株では自己分泌されたBMP4による内因性のBMPシグナル伝達を阻害することで、癌細胞のアポトーシスが誘導されることがわかっている。
今年度はこのBMP-4発現亢進が、Smadシグナル伝達を活性化させているか、ヒトの臨床検体を用いて検討を行った。ヒト大腸癌症例の原発腫瘍組織に用いて、BMP-4やリン酸化Smad1/5に対する抗体による免疫組織化学を行ったところ、正常大腸上皮細胞に比べ、大腸癌細胞ではBMP-4発現が亢進し、これによって内在性にSmad1/5シグナル伝達が活性化していることがわかった。
また、public databaseを用いて、各病期の大腸癌症例の予後と、BMP4 mRNA発現量の相関性しらべたところ、少なくともstage IIの大腸癌症例ではBMP4発現量が独立した予後規定因子であることがわかった。
さらに、BMP-4によるアポトーシス制御の分子メカニズムを調べるために、RNAシーケンシング解析 (RNA-seq)を行い、BMP-4-Smad1/5の標的遺伝子を網羅的に探索した。これらの解析結果を用いて、次年度以降にはBMP-4で発現制御されるアポトーシス制御因子の同定を試みる予定である。
さらに、BMP-4-Smad1/5シグナル伝達をすることで、大腸癌の進展を抑制できるか、移植モデルを用いて予備的な検討を行った。今年度はBMP受容体キナーゼ活性阻害作用を有する低分子化合物LDN-193189を、様々な方法でマウスに投与を行った。至適な投与条件が定まりつつあるので、次年度以降では本格的な大腸癌治療実験に着手する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床検体をもちいた解析から、ヒト大腸癌細胞ではBMP-4発現が亢進しており、これが予後不良と相関していることが判明した。また次年度以降に予定しているRNA-seqや治療実験のための予備的検討なども遂行できた。本年度に計画した研究がほぼ予定通りに遂行され、さらに次年度以降の解析への準備が整ったため、概ね順調に進展している、と判断した。
なお、発光イメージング技術を大腸癌細胞移植モデルに応用し、BMP-4-Smad1/5シグナル伝達の可視化を試みたが、こちらはシグナル/ノイズ比が低く、in vivoでの観察が容易でないと判断された。ただし、ヒト大腸癌組織の免疫組織化学や多変量解析など、より臨床的意義のあるデータが得られため、研究全体の遂行には支障はないと考えている。

Strategy for Future Research Activity

本年度の研究が概ね予定通りに遂行され、かつ予想した結果が得られているため、次年度以降でも研究開始当初の予定の通りに進行する予定である。
BMP-4によるアポトーシス制御の分子メカニズムを調べるために、RNA-seqで得られた多くのBMP-4-Smad1/5の標的遺伝子の中から、アポトーシス制御に重要な遺伝子の同定を試みる予定である。
さらに、大腸癌細胞移植モデルにおいて、低分子化合物LDN-193189を投与し、大腸癌の進展が抑制できるか、in vivoで検証する。またセツキシマブ、5フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン等、大腸癌治療で使用されている化学療法薬剤に、LDN-193189を併用することで、相加相乗的な抗腫瘍効果が生じるか、検討する

Causes of Carryover

当初は、発光イメージング技術を用いたシグナル可視化を予定していたため、これに関係する物品費を計上していた。しかるに予備的検討を重ねた結果、この解析の継続は必ずしも容易ではなく、安定した結果を得ることが難しいと判断し、免疫組織化学や多変量解析などで代替した。発光イメージング物品の購入を中止したため、該当する金額が次年度使用額として発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

In vivoでの解析が順調に進行しており、次年度以降でもこれらの解析を重点的に継続する。使用する実験動物の飼育にかかる費用や購入する薬品が高額になると予想されるため、次年度使用額は物品費として計上する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] RNA-binding motif protein 47 inhibits Nrf2 activity to suppress tumor growth in lung adenocarcinoma2016

    • Author(s)
      Sakurai T, Isogaya K, Sakai S, Morikawa M, Morishita Y, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1038/onc.2016.35. [Epub ahead of print]

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] EZH2 promotes progression of small cell lung cancer by suppressing the TGF-β-Smad-ASCL1 pathway2015

    • Author(s)
      Fumihiko Murai, Daizo Koinuma, Aya Shinozaki-Ushiku, Masashi Fukayama, Kohei Miyaozono, Shogo Ehata
    • Journal Title

      Cell Discovery

      Volume: 1 Pages: -

    • DOI

      10.1038/celldisc.2015.26

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Autocrine BMP-4 is a novel therapeutic target for colorectal cancer2016

    • Author(s)
      Yuichiro Yokoyama, Shogo Ehata, Yasuyuki Morishita, Toshiaki Watanabe, Kohei Miyazono
    • Organizer
      第10回日米癌合同会議
    • Place of Presentation
      Maui, United States of America
    • Year and Date
      2016-02-18
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Autocrine BMP-4 accelerates proteasomal degradation of Bim and protects colorectal cancer cells from apoptosis2015

    • Author(s)
      Yuichiro Yokoyama, Shogo Ehata, Toshiaki Watanabe, Kohei Miyazono
    • Organizer
      第74回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-10-09
  • [Presentation] Autocrine BMP-4 protects colorectal cancer cells from apoptosis through down-regulation of Bim2015

    • Author(s)
      横山雄一郎、江幡正悟、渡邉聡明、宮園浩平
    • Organizer
      平成27年度がん若手研究者ワークショップ
    • Place of Presentation
      蓼科グランドホテル滝の湯(長野県茅野市)
    • Year and Date
      2015-09-03
  • [Presentation] 大腸癌細胞はBMP-4を自己分泌しBimタンパクの分解を促進することでアポトーシスを抑制する2015

    • Author(s)
      横山雄一郎、江幡正悟、宮園浩平
    • Organizer
      第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2015-06-12
  • [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科病因・病理学専攻分子病理学分野 ホームページ

    • URL

      http://beta-lab.umin.ac.jp/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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