2017 Fiscal Year Research-status Report
HGFによる骨髄移植での樹状細胞制御を介した免疫寛容誘導機構の解析
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15K08402
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HGF / c-Met / マクロファージ / 免疫寛容 / オキシゲナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
培養した樹状細胞（DC)またはマクロファージを用いて、HGFによる免疫抑制機構について解析した。免疫寛容の誘導と関わりの深い２つのオキシダーゼならびに炎症抑制性サイトカインについてHGFおよびHGF断片分子Xの効果を解析した。
その結果、親分子であるHGFはDCやマクロファージに対して、ヘムオキシダーゼ１(HO-1)ならびにIDO(インドールオキシゲナーゼ）の誘導を促進した。この効果は抗炎症性サイトカインとして知られているIL-4, IL-10に依存している可能性について検討を加えた。実際、HGFはHO-1, IDOの発現誘導に先立ってIL-10の発現を高める事、IL-10中和抗体を事前に培養系に添加しておくと、HGFによるHO-1, IDOの誘導が有意に抑制される事が明らかとなった。
次いで、ラット骨髄由来DC細胞に対するHGF断片分子Xの機能を解析した。その結果、IL-4刺激したM2型のDC細胞に対して、断片分子Xは免疫抑制サイトカインであるIL-10の産生を転写レベルで約50倍増強させる事を見出した。この事象はIL-10の転写を促進するStat3に対する活性化に依存していた。すなわち、IL-4によるStat3活性化にはERKによるStat3 727番目セリン残基リン酸化ならびにJAK1,2,3によるStat3 706番目チロシン残基リン酸化が必要であるが、断片分子XはERKそのもののリン酸化を顕著に高める事が分かった。さらに断片分子XはJAK1,2,3のリン酸化も増強させる機能を有していた。IL-4-IL4受容体によるシグナル伝達系カスケードに対し、断片分子Xとその受容体（Y)は増強作用といったクロストークを示すことで効率よくStat3核内移行を促進し、IL-10の誘導を高める事を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HGFによる免疫作用を解析する過程で、炎症組織では好中球などの浸潤白血球が放出するプロテアーゼ酵素によりHGFそのものが断片化を受ける。この断片化の意義を培養細胞で明らかにする事ができたのは新たな収穫と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はin vitroで得られた知見がどの程度in vivoで反映されているかについて、より詳細な解析を深めてゆく。さらにHGF-c-Met受容体の下流で起こるイベントの中でとりわけIDO誘導機構についてその分子機構を解析してゆく予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度そのものは当初予算（直接経費）を順調に消化し、なお２０万円近くを消化したが、計画は概ね順調に推移したため、前年度までの繰越を完全に消化する必要がなかった。今後の使用計画：実験試薬などの物品、研究成果にかかる投稿料、情報収集のための旅費などにバランスよく使用してゆく予定である。
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