An enhancement in the sensitivity of refractory pancreatic cancer cells to anti-tumor drugs through the functional regulation of RUNX2.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08412
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 尾崎 俊文 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ DNA損傷シグナル研究室, 室長 (40260252)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵がん / RUNX2 / 薬剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの本研究から、骨形成因子であるRUNX2のノックダウンが二次元培養系において骨肉腫および膵がん細胞のアドリアマイシン（ADR）、およびゲムシタビン（GEM）に対する感受性をそれぞれ上昇させることが明らかになった。そこで、本年度においてはRUNX2ノックダウンがHDAC阻害剤であるSAHAに対する膵がん細胞の感受性に与える影響、ならびに膵がん細胞に由来する三次元培養モデル系であるスフェアのGEM感受性に対する効果の有無について検討した。
変異型p53を発現する膵がんPanc-1細胞はSAHAに対する低感受性を示した。このPanc-1細胞においてRUNX2をノックダウンすると、同細胞のSAHAに対する感受性が向上した。ウエスタン法を用いて同条件下におけるp53関連遺伝子産物群の発現量の変化を調べると、RUNX2のノックダウンに伴う変異型p53の発現量の顕著な減少が認められた。これらの実験結果から、RUNX2は変異型p53の発現量を制御することによって変異型p53を持つ膵がん細胞のSAHA感受性を調節する可能性が考えられた。
変異型p53を発現する膵がん由来のMiaPaCa-2細胞は効率的にスフェアを形成した。興味深いことに、MiaPaCa-2細胞に由来するスフェアは二次元培養系と同様にGEMに対する低感受性を示したが、RUNX2のノックダウンによって同スフェアのGEMに対する感受性は向上した。ウエスタン法による解析の結果から、RUNX2のノックダウンはTAp63の発現量の増加を伴っていた。これらの実験結果は、二次元培養系に加えて三次元スフェア培養系においても、RUNX2のノックダウンがTAp63の発現誘導を介して膵がん細胞のGEM感受性の改善に寄与することを示唆する。今後は臨床材料におけるRUNX2ノックダウンの効果を検討したい。

Research Products

• [Journal Article] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo. (2018)
  • Author(s): Inoue T, Shimozato O, Matsuo N, Mori Y, Shinozaki Y, Lin J, Watanabe T, Takatori A, Koshikawa N, Ozaki T, Nagase H.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Volume: 26 Pages: 2337－2344
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.03.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of RUNX2 gene silencing on the gemcitabine sensitivity of p53 mutated pancreatic cancer MiaPaCa 2 spheres. (2018)
  • Author(s): Sang M, Nakamura M, Ogata T, Sun D, Shimozato O, Nikaido T, Ozaki T.
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 39 Pages: 2749－2758
  • DOI: 10.3892/or.2018.6344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating autoantibodies against neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1 (NBL1): A potential biomarker for coronary artery disease in patients with obstructive sleep apnea. (2018)
  • Author(s): Matsumura T, Terada J, Kinoshita T, Sakurai Y, Yahaba M, Tsushima K, Sakao S, Nagashima K, Ozaki T, Kobayashi Y, Hiwasa T, Tatsumi K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13 Pages: e0195015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of RUNX2 on drug-resistant human pancreatic cancer cells with p53 mutations. (2018)
  • Author(s): Ozaki T, Yu M, Yin D, Sun D, Zhu Y, Bu Y, Sang M.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 18 Pages: 309
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4217-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autonomous feedback loop of RUNX1-p53-CBFB in acute myeloid leukemia cells. (2017)
  • Author(s): Morita K, Noura M, Tokushige C, Maeda S, Kiyose H, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Yoshida K, Ozaki T, Matsuo H, Ogawa S, Liu PP, Nakahata T, Sugiyama H, Adachi S, Kamikubo Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 16604
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16799-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Depletion of runt-related transcription factor 2 (RUNX2) enhances SAHA sensitivity of p53-mutated pancreatic cancer cells through the regulation of mutant p53 and TAp63. (2017)
  • Author(s): Ogata T, Nakamura M, Sang M, Yoda H, Hiraoka K, Yin D, Sang M, Shimozato O, Ozaki T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: e0179884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179884
  • Peer Reviewed / Open Access