2015 Fiscal Year Research-status Report
新規オートファジー活性によりポリグルタミン病が改善する分子機構の解析
| Project/Area Number |
15K08420
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
荒川 聡子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (90415159)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | オートファジー / ポリグルタミン病 / オルタナティブオートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジーは、リソソームを利用し、自己構成成分を大規模に分解するマシナリーである。申請者はAtg5/Atg7に依存しない新しいタイプのオートファジーを発見し (Nature 2009)、従来型と使い分けがみられることを見出した(Nature Commun 2014)。さらに我々は新規オートファジーに関わる分子を５つ同定し、誘導化合物も選定している。その化合物の一つがポリグルタミン病の病態を改善する結果を得ており、新規オートファジーがポリグルタミン病に関わっていると考えられた。そこで本研究では (1)新規オートファジーの活性化によって、本疾患の病態が改善した分子機構を解明する。(2) モデルマウスを用いて、ポリグルタミン病の改善効果を検討する。(3)低分子化合物の改良を行い、前臨床までの薬剤開発研究を行なうことを目的とした。
[1]新規オートファジー分子の同定とシグナル伝達機構の解明と生理機能の解明
新規オートファジー関連分子について酵母遺伝学を用いて同定し、微細構造解析を進めた結果、新規オートファジーの分解機構にゴルジ体が関与していることを見出した。現在これを論文にまとめ、revise中である。さらに新規オートファジー分子の部位特異的欠損マウスを解析しており、このオートファジーが関わっている生理現象について考察を進めている。
[2]新規オートファジーのポリグルタミン病の病態改善する分子機構の解明
Atg5 依存性、非依存性オートファジーに関わる種々のオートファジー分子の欠損細胞に、ポリグルタミン蛋白質を発現させ、各オートファジーのポリグルタミン蛋白質発現への影響を検討している。また、これらの細胞に低分子化合物を投与し、ポリグルタミン発現抑制効果および細胞への影響を蛍光観察及び微細構造観察により解析中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規オートファジーにゴルジ体が関与することを見出したのでこれを論文にまとめ、現在revise中である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
オートファジーを誘導する低分子化合物の標的分子の同定とその薬理作用を明らかにする。
|
