新たなメカニズムによる血糖コントロールと糖代謝異常の治療への展開

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08427
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 倉林 睦 高知大学, 教育研究部医療学系連携医学部門, 准教授 (40346713)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿沼 由彦 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40233944) ; 井上 啓史 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00294827)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 糖代謝 / 血糖低下 / 糖新生 / 副交感神経 / 肝臓

Outline of Annual Research Achievements

hindlimb ischemia-reperfusion(IR)は、アセチルコリン(ACh)産生系を賦活化させ、遠隔臓器である心筋において ChAT、 HIF-1α、GULT-4を介した糖取り込みを亢進させ臓器保護性に働くことがわかっている。この糖取り込み機構が全身で賦活化されていれば、IRにより血糖低下を来たすのではないかとの仮説のもと、これまでその検討を行ってきた。昨年度までの検討で、IRは血糖低下をきたし、そのメカニズムは、迷走神経肝臓枝の興奮を介した、肝でのHIF-1α、GLUT４の高発現による糖取り込み亢進と、肝における糖新生の抑制によるものであるところを明らかにしてきた。本年度は、遠隔臓器である肝臓や心筋といった複数の臓器においてこれらの変化を来すこと、迷走神経遠心路の関与が考えられるこれまでの結果より、副交感神経系中枢を介しているのではないかとの仮説のもと、IR群では、組織学的に迷走神経核および孤束核の活動性レベルが亢進していること、IRの効果は、アセチルコリントランスフェラーゼ阻害薬の側脳室注入やVagotomyなど、これら神経経路の各レベルにおける遮断により抑制されることを明らかにした。さらに、Huh-7を用いたin vitroの実験系において、AChは肝細胞においてGLUT4の高発現を来して糖取り込みを亢進させること、ACh受容体のブロックはGLUT4の高発現を抑制すること、GLUT4阻害剤投与は有意に糖取り込みを抑制することを明らかにし、in vivo実験における結果の確認を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

調書作成時に推測した当初の仮説のとおりの結果が得られており、進捗状況も平成28年度に予定していた通りに、研究も推移している。

Strategy for Future Research Activity

現時点まで得られた結果は、本研究の計画をたてた際の仮説をほぼ肯定している。
今後も当初の計画の通りに研究を遂行する。平成29年度は疾患モデルにおけるIRの効果の検証が中心となる。まずは、ストレプトゾトシンによるⅠ型糖尿病モデルにおけるIRの効果に月検討を行いたい。これらはいずれも多数の論文で施行されている確立された手法であり、申請者自身も、同一の手法を用いて、論文作成を行っている。問題なく、遂行できるものと考える。