2017 Fiscal Year Annual Research Report
Murine remote preconditioning increases glucose uptake and suppresses gluconeogenesis in hepatocytes via a brain-liver neurocircuit, leading to counteracting glucose intolerance
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15K08427
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
倉林 睦 高知大学, 教育研究部医療学系連携医学部門, 准教授 (40346713)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柿沼 由彦 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40233944)
井上 啓史 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00294827)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 末梢虚血再刊流刺激 / 糖代謝 / 糖新生 / 副交感神経系 / 迷走神経 / 肝臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
四肢における虚血―再還流刺激 (hindlimb ischemia-reperfusion: IR) は、遠隔臓器である心筋でnon-neuronal cardiac cholinergic system を亢進させ、アセチルコリン産生促進に伴うHIF-1αの誘導、GLUT 4 を介した糖取り込み亢進を伴って臓器保護性に働くことがわかっている。C57BL mouseに対して、IR (結紮2分-再還流2分x3回/日) を連日行うと、前値20%の血糖低下が認められ、糖新生の調節に関与する迷走神経背側核、孤束核を含む副交感神経系中枢 (parasympathetic nervous system: PNS) での c-fos発現が亢進しており、IRは中枢PNSを活性化することが示唆された。IRは肝糖新生関連酵素 (G6Pase, PEPCK) の発現を抑制して酵素活性は低下しており、glucose-6-phosphateが肝に蓄積していた。さらに肝のHIF-1α－GLUT4 経路を介した糖取り込みも亢進しており、血糖低下機序の一つと考えられた。迷走神経肝臓枝切除はIRによる肝での糖取り込みを減少させて血糖低下を抑制し、hemicholinium-3 の側脳室投与による中枢PNS活性の抑制はIRによる糖新生関連酵素の発現抑制効果を解除した。IR による中枢PNSを介した神経ネットワークの活性化や肝糖代謝の調節は、耐糖能異常に対する治療戦略に新たな見識をもたらす可能性が考えられ、今回の検討でもstreptozotocinを用いたI型糖尿病モデル、high-fat dietによるII型糖尿病モデルの双方で、有意な血糖抑制効果が確認された。低侵襲である理学的方法で血糖低下や糖新生を制御する方法は新知見であり、社会的意義が大きいものと考え、今回の成果を欧文紙に投稿し、acceptされた。
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