2016 Fiscal Year Research-status Report
ＦｃγＲIＩＢによるリンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域形成と自己抗体産生の統御機構
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15K08432
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| Research Institution | Toin University of Yokohama |
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Principal Investigator |
広瀬 幸子 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 客員研究員 (00127127)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / 自己抗体産生B細胞 / 抑制性IgG Fc受容体 / リンパ濾胞胚中心 / Yaa変異遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性エリテマトーデス(SLE)発症FcγRIIB欠損Yaaマウス系を用いて、自己抗体産生B細胞の制御機構におけるリンパ瀘胞胚中心の役割の解析を目的とする。FcγRIIBはB細胞の重要な活性化制御分子で、その欠損はB細胞の異常活性化に伴う自己抗体産生を招く。しかしながら、FcγRIIBはB細胞以外の免疫細胞にも発現し、その細胞の機能を負に制御している。従って、どの細胞上のFcγRIIB発現欠損が、SLEの原因になっているかは現在不明である。
この点を解明する目的で、全ての細胞でFcγRIIB発現を欠損したNull.Yaaマウス系に加えて、B細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD19Cre.Yaaマウス系、樹状細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD11cCre.Yaaマウス系、樹状細胞, 単球/マクロファージ細胞などのmyeloid系細胞でFcγRIIB分子の発現を欠損したC/EBPαCre.Yaaマウス系を作成し、リンパ瀘胞胚中心形成およびSLE病態を解析した。
前年度までに、Null.Yaaマウス系およびCD19Cre.Yaaマウス系では、B細胞の活性化は、脾臓のリンパ瀘胞胚中心ではなく、主に瀘胞外領域で起こっているのに対して、C/EBPαCre.Yaaマウス系では、B細胞活性化はリンパ瀘胞胚中心で起こっていることを明らかにした。今年度の解析では、代表的SLE病態であるループス腎炎の程度は、Null.Yaaマウス系で最も高度であり、程度は弱いながらCD19Cre.Yaaマウス系とC/EBPαCre.Yaaマウス系にもループス腎炎が発症するが、CD11cCre.Yaaマウス系ではB細胞活性化もループス腎炎発症も認められないことが示された。従って、病的自己抗体は、リンパ瀘胞胚中心形成の有無に関係なく産生されることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
FcγRIIBはB細胞の重要な活性化制御分子であり、その欠損はB細胞の異常活性化をきたし、SLE発症に至ると報告されている。しかしながら、FcγRIIBはB細胞以外の免疫炎症細胞にも発現し、その細胞の機能を負に制御している。SLEでは自己抗原自己抗体からなる免疫複合体が腎糸球体基底膜に沈着し、これによって惹起される炎症によるループス腎炎が死因につながる重要な病態である。従って、炎症細胞でのFcγRIIB欠損は炎症反応を増強して、ループス腎炎の増悪に関与する可能性がある。このような観点から、本研究では細胞特異的FcγRIIB欠損マウス系を樹立することで、自己抗体産生やループス腎炎の程度に及ぼすFcγRIIB欠損の効果を細胞特異的に解析した。本研究から、従来考えられていたように、B細胞におけるFcγRIIB欠損の役割に加えて、FcγRIIB欠損によるmyeloid系細胞の活性化が、濾胞胚中心形成を伴う自己抗体産生B細胞の活性化に大きく寄与していることが判明した。この新規の発見は、B細胞の活性化抑制に加えて、myeloid系細胞の活性化抑制が新たなSLEの治療ターゲットとなる可能性を示した点からも注目される。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞特異的FcγRIIB欠損Yaa マウスの解析から、B細胞におけるFcγRIIB欠損マウスでは、瀘胞外領域B細胞の活性化を招き、病的自己抗体が産生されるのに対して、myeloid系細胞におけるFcγRIIB欠損マウスでは、myeloid系細胞の活性化が、結果的に濾胞胚中心B細胞の活性化を招き、病的自己抗体を産生させることが明らかとなった。現在、myeloid系細胞の中のどの細胞群が、B細胞の活性化に関与しているのかを解析中であるが、予備実験で得られた解析から、monocyte上のFcγRIIB欠損が、活性型Gr-1陰性monocyte subsetの増加をきたし、これが直接B細胞を活性化してリンパ濾胞胚中心形成を増強させる可能性を得ている。抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージ上でのFcγRIIB発現欠損は、T細胞に対する抗原提示能を更新するという報告があるが、monocyte におけるFcγRIIB欠損がmonocyteの活性化をきたし、直接B細胞を活性化するという報告は今まで知られていない。今後は、この新しいB細胞活性化の機序を、分子レベルで明らかにする。
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| Causes of Carryover |
人件費の使用を行わなかったため生じたのもである。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスの維持管理を外部に委託する費用および論文作成にかかる経費に充当する。
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