2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of FcgRIIB for autoantibody production inside and outside of germinal centers
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15K08432
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| Research Institution | Toin University of Yokohama |
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Principal Investigator |
広瀬 幸子 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 客員研究員 (00127127)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | FcγRIIB / Yaa / 自己抗体 / ループス腎炎 / 細胞特異的遺伝子欠損 / 単球 / RNA sequencing |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抑制性IgG Fc受容体であるFcγRIIBの発現を欠損したFcγRIIB-/-.Yaaマウスには、自己抗体産生を伴う高度のループス腎炎が発症する。FcγRIIBは代表的なB細胞活性化抑制分子であるが、B細胞以外の免疫細胞にも広く発現し、その機能を負に制御している。従って、FcγRIIB-/-.Yaaマウスの腎炎発症に、どの細胞上のFcγRIIB欠損がどのように関わっているかは不明である。本研究では、この点を解明するために、細胞特異的FcγRIIB欠損マウス系を樹立した。その結果、B細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD19Cre.Yaaマウスでは、予想通り高力価の自己抗体産生とループス腎炎の発症が認められた。一方、予想に反して、myeloid系細胞特異的にFcγRIIB発現を欠損したC/EBPαCre.Yaaマウスでも、CD19Cre.Yaaマウスと同程度の自己抗体価が認められ、また程度はやや軽度ながら、ループス腎炎の発症が認められた。
脾臓の解析から、CD19Cre.Yaaマウスでは、脾臓のリンパ瀘胞胚中心のみでなく、瀘胞外領域にも活性化B細胞が存在したが、C/EBPαCre.Yaaマウスでは、リンパ瀘胞胚中心にのみ活性化B細胞が存在した。
次に、C/EBPαCre.YaaマウスにおけるB細胞活性化の機序を解析した。その結果、単球上のFcγRIIB発現欠損が、Gr-1+単球からGr-1-活性型単球への分化を促進すること、RNA sequencing解析から、Gr-1-単球はGr-1+単球に比較して、B細胞活性化サイトカイン(IL-1β, BSF-3, IL-10)の発現が極めて高いことが明らかとなった。
本解析から、リンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域でのB細胞活性化が異なる機序によること、またいずれの領域も病的自己抗体産生に関わっていることが明らかとなった。
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[Journal Article] A restricted role for FcγR in the regulation of adaptive immunity.2018
Author(s)
②Fransen MF, Benonisson H, van Maren WW, Sow HS, Breukel C, Linssen MM, Claassens JWC, Brouwers C, van der Kaa J, Camps M, Kleinovink JW, Vonk KK, van Heiningen S, Klar N, van Beek L, Van Harmelen V, Daxinger L, Nandakumar KS, Holmdar R, Coward C, Lin Q, Hirose S, et al.
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Journal Title
J. Immunol.
Volume: 200
Pages: 2615-2626
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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