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2015 Fiscal Year Research-status Report

マラリア原虫のプリンヌクレオチド生合成を介した新たなエネルギー代謝システムの解明

Research Project

Project/Area Number 15K08449
Research InstitutionKyorin University

Principal Investigator

新倉 保  杏林大学, 医学部, 助教 (30407019)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsエネルギー代謝 / マラリア原虫 / TCA回路 / フマル酸 / フマラーゼ / リンゴ酸 / リンゴ酸:キノン酸化還元酵素 / 赤血球ステージ
Outline of Annual Research Achievements

プリンヌクレオチド生合成の副産物としてフマル酸が産生される。TCA回路が機能していないと考えられているマラリア原虫において、フマル酸はどのように代謝されるのか?この謎は未だに解明されていない。本研究では、まず、プリンヌクレオチドの生合成系とTCA回路の代謝ネットワークに関わる分子であると推測されるフマラーゼとリンゴ酸:キノン酸化還元酵素に注目し、フマラーゼおよびリンゴ酸:キノン酸化還元酵素をそれぞれ欠損させたマウスマラリア原虫を作出した。
フマラーゼまたはリンゴ酸:キノン酸化還元酵素欠損によるマラリア原虫への影響を解析するために、それぞれの欠損原虫をマウスに感染させた。その結果、フマラーゼ欠損原虫を感染させたマウスは、野生型原虫を感染させたマウスと同様、感染後8日目に脳症を引き起こして死亡した。一方、リンゴ酸:キノン酸化還元酵素欠損原虫を感染させたマウスでは脳症の発症は認められず、マウスの生存期間は野生型原虫を感染させたマウスと比較して著しく延長した。また、フマラーゼ欠損原虫とリンゴ酸:キノン酸化還元酵素欠損原虫のATP量を測定したところ、フマラーゼ欠損原虫のATP量は野生型原虫と同レベルであったが、リンゴ酸:キノン酸化還元酵素欠損原虫のATP量は野生型原虫と比較して著しく低下した。これらの結果から、リンゴ酸:キノン酸化還元酵素の欠損によってマラリア原虫内のATP量が低下し、マラリア原虫は弱毒化することが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究成果によって、以下の知見を得ることが出来た。よって、本年度の目的は達成された。
1.フマラーゼを欠損させたマウスマラリア原虫とリンゴ酸:キノン酸化還元酵素を欠損させたマウスマラリア原虫をそれぞれ作出することに成功した。
2.リンゴ酸:キノン酸化還元酵素を欠損させることによってマラリア原虫内のATP量が低下し、マラリア原虫は弱毒化することが示された。これらの結果から、赤血球ステージのマラリア原虫においてリンゴ酸:キノン酸化還元酵素はエネルギー代謝に寄与していることが明らかになった。また、マラリア原虫におけるプリンヌクレオチド生合成系由来のフマル酸がエネルギー代謝に寄与している可能性が示された。
3.マラリア原虫において、フマラーゼはプリンヌクレオチドの生合成系とTCA回路の代謝ネットワークのfirst stepを担う重要な分子であると考えられる。しかし、赤血球ステージのマウスマラリア原虫のATP量は、フマラーゼを欠損させても野生型原虫と同レベルであった。この結果から、マウスマラリア原虫にはフマラーゼの欠損を補填する経路が存在する可能性が示された。

Strategy for Future Research Activity

1.フマラーゼを欠損させたマウスマラリア原虫のATP量は野生型原虫と同レベルであったことから、マウスマラリア原虫にはフマラーゼの欠損を補填する経路が存在する可能性が示された。そこで、マラリア原虫におけるフマル酸代謝を明らかにするために、野生型原虫とフマラーゼ欠損原虫の比較プロテオーム解析を行う予定である。
2.マラリア原虫のフマラーゼの欠損を補填する経路として、宿主由来フマラーゼを利用した宿主-原虫間連携フマル酸代謝が考えられる。そこで、宿主由来のリンゴ酸がマラリア原虫内へ供給され、エネルギー産生に寄与しているかどうかを明らかにするために、高濃度のフマル酸またはリンゴ酸存在下におけるマラリア原虫のATP量の変化を解析する予定である。
3.マラリア原虫のエネルギー代謝システムと宿主免疫回避・撹乱機構およびマラリアの病態発症機構との関係を解明するため、妊娠させたマウスや種々の免疫不全マウス(MHC class II-KO, IFN-γR1-KOマウスなど)を用いて解析する予定である。

Causes of Carryover

これまでの成果を国際的にアピールするために、9月18-22日にオーストラリア・ブリスベンで開催されるInternational Congress for Tropical Medicine and Malaria(世界熱帯医学会・マラリア学会)での発表を計画している。当該国際学会出席のための出張に係る費用として繰越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

マウスマラリア原虫はin vitro培養ができないため、マウスに感染させて増殖させる必要がある。そこで、実験材料であるマラリア原虫感染赤血球の供給源としてC57BL/6Jの雌200匹の購入を計画している。また、比較プロテオーム解析およびマラリア原虫のATP量測定のための消耗品の購入を計画している。さらに、これまでの成果を国際的にアピールするために、9月18-22日にオーストラリア・ブリスベンで開催されるInternational Congress for Tropical Medicine and Malaria(世界熱帯医学会・マラリア学会)での発表を計画している。

  • Research Products

    (22 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] Copper homeostasis for the developmental progression of intraerythrocytic malarial parasite2016

    • Author(s)
      Asahi H, Kobayashia F, Inoue SI, Niikura M, Yagita K, Essa Marghany Tolba M.
    • Journal Title

      Current Topics in Medical Chemistry

      Volume: 16 Pages: 1-10

    • DOI

      10.2174/1568026616999160215151704#sthash.GnvldyRW.dpuf

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo curative and protective potential of orally administrated 5-aminolevulinic acid plus ferrous iron against malaria2015

    • Author(s)
      Suzuki S, Hikosaka K, Balogun EO, Komatsuya K, Niikura M, Kobayashi F, Takahashi K, Tanaka T, Nakajima M, Kita K.
    • Journal Title

      Antimicrobial Agents and Chemotherapy

      Volume: 59 Pages: 6960-6967

    • DOI

      10.1128/AAC.01910-15.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Experimental Lung Research2015

    • Author(s)
      Manabu Higaki, Hiroo Wada, Shin-ichiro Mikura, Tetsuo Yasutake, Masuo Nakamura, Mamoru Niikura, Fumie Kobayashi, Hiroshi Kamma, Shigeru Kamiya, Kazuhiro Ito, Peter Barnes, Hajime Goto, Hajime Takizawa
    • Journal Title

      IL-10 modulates pulmonary neutrophilic inflammation induced by cigarette smoke exposure

      Volume: 41 Pages: 525-534

    • DOI

      10.3109/01902148.2015.1096315.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] IFNGR1 signaling is involved in development of placental pathology during Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第85回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [Presentation] Plasmodium falciparum ガメトサイト形成に伴って特異的に発現される分子の網羅的解析2016

    • Author(s)
      朝日博子, 救仁郷圭祐, 竹田美香, 矢幡一英, 井上信一, 新倉 保, Indah S. Tantular, Fumihiko Kawamoto, 中澤秀介, 小林富美惠, 金子 修, 鈴木 穣
    • Organizer
      第85回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [Presentation] マラリア原虫感染防御において樹状細胞を活性化させるVγ1+γδ T細胞2016

    • Author(s)
      井上信一,新倉 保,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第85回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [Presentation] 新規抗マラリア薬としての5-アミノレブリン酸2016

    • Author(s)
      北 潔,鈴木重雄,小松谷啓介,新倉 保,小林富美惠,田中 徹,中島元夫,高橋 究
    • Organizer
      第85回日本寄生虫学会大会
    • Place of Presentation
      宮崎
    • Year and Date
      2016-03-19 – 2016-03-20
  • [Presentation] Establishment of genetically attenuated rodent malaria parasites for predicting the severity2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura
    • Organizer
      Scientific Symposium of Japan-India Research Exchange Projects within “Strategic International Research Cooperative Program (SICP)”
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      2016-02-25 – 2016-02-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Maternal immune response is associated with development of placental pathology during Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第9回寄生虫感染免疫研究会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2016-02-11 – 2016-02-12
  • [Presentation] Vγ1+ γδ T cells preferentially respond to Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第9回寄生虫感染免疫研究会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2016-02-11 – 2016-02-12
  • [Presentation] マラリア原虫感染に対する宿主免疫防御を促進するγδ T細胞サブセットの解明2015

    • Author(s)
      井上信一,新倉 保,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第44回杏林医学会総会
    • Place of Presentation
      三鷹
    • Year and Date
      2015-11-21 – 2015-11-21
  • [Presentation] LPS刺激はマラリア免疫記憶能を低下させる2015

    • Author(s)
      兼松健也,井上信一,新倉 保,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第44回杏林医学会総会
    • Place of Presentation
      三鷹
    • Year and Date
      2015-11-21 – 2015-11-21
  • [Presentation] Maternal immune response to Plasmodium infection during pregnancy is associated with development of placental pathology2015

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第17回日韓寄生虫セミナー Forum Cheju
    • Place of Presentation
      Osaka
    • Year and Date
      2015-11-13 – 2015-11-13
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Vγ1+ γδ T-cell subset preferentially responds to Plasmodium berghei XAT infection2015

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第17回日韓寄生虫セミナー Forum Cheju
    • Place of Presentation
      Osaka
    • Year and Date
      2015-11-13 – 2015-11-13
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスモデルを用いた妊娠中のマラリアの病態発症機序の解明2015

    • Author(s)
      新倉 保,井上信一,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第23回分子寄生虫学ワークショップ&第13回分子寄生虫マラリアフォーラム合同大会
    • Place of Presentation
      帯広
    • Year and Date
      2015-08-30 – 2015-09-02
  • [Presentation] γδ T細胞を介したマラリア原虫感染防御の免疫機構を探る2015

    • Author(s)
      井上信一,新倉 保,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第23回分子寄生虫学ワークショップ&第13回分子寄生虫マラリアフォーラム合同大会
    • Place of Presentation
      帯広
    • Year and Date
      2015-08-30 – 2015-09-02
  • [Presentation] マラリア原虫感染防御においてγδ T細胞は抗原虫抗体産生能の維持に働く. γδ Tcells maintain humoral immunity against Plasmodium berghei XAT parasites2015

    • Author(s)
      井上信一, 新倉 保, 朝日博子, 小林富美惠
    • Organizer
      第26回日本生体防御学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京(台東区)
    • Year and Date
      2015-07-10 – 2015-07-12
  • [Presentation] ALA/鉄化合物で治療したマラリア感染マウスに付与された防御免疫2015

    • Author(s)
      鈴木重雄,彦坂健児,Balogun Emmanuel,小松谷啓介,新倉保,小林富美恵,高橋究,田中徹,中島元夫,北 潔
    • Organizer
      第5回ポルフィリン・ALA学会年会
    • Place of Presentation
      東京(新宿区)
    • Year and Date
      2015-04-25 – 2015-04-26
  • [Remarks] 杏林大学大学院 医学研究科 研究室・研究グループ紹介:感染症学教室

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/graduate/medicine/education/departments/infect-dis/

  • [Remarks] 杏林大学 教員紹介

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/staff/detail/?id=med65001

  • [Remarks] 杏林大学医学部感染症学講座寄生虫学部門

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/did/parasit/p_index.html

  • [Remarks] 杏林大学医学部 教室紹介

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/labo/infection/#para

URL: 

Published: 2017-01-06  

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