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2016 Fiscal Year Research-status Report

マラリア原虫のプリンヌクレオチド生合成を介した新たなエネルギー代謝システムの解明

Research Project

Project/Area Number 15K08449
Research InstitutionKyorin University

Principal Investigator

新倉 保  杏林大学, 医学部, 助教 (30407019)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsマラリア原虫 / 妊娠 / 病態重症化 / 代謝活性 / MQO
Outline of Annual Research Achievements

妊娠中にマラリアに罹患すると、非妊娠時より症状が増悪することが知られている。また、妊娠中のマラリアは母体だけでなく胎児にも重大な影響を与えることが知られている。妊娠中のマラリアに対する治療法は未だに確立されていないため、マラリア流行地において、妊娠中のマラリアは重大な社会問題となっている。
これまでの研究成果により、マラリア原虫が有する8種のTCA回路関連酵素のうち、マラリア原虫に特異的に保存されているリンゴ酸:キノン酸化還元酵素 (MQO) はプリンヌクレオチド生合成系とTCA回路との代謝ネットワークの鍵分子であり、赤内期マラリア原虫の代謝活性に重要な役割を果たしていることが示された。これらの研究成果から、MQOは妊娠時特異的なマラリアの病態重症化を抑制するための新規創薬標的になると期待される。そこで本研究では、まず、妊娠時特異的なマラリアの病態重症化とMQOとの関係を明らかにすることを目的とした。野生型原虫またはMQO欠損型原虫を妊娠マウスに感染させ、MQO欠損による原虫血症への影響を解析した。その結果、MQO欠損型原虫を感染させた妊娠マウスでは、野生型原虫を感染させた妊娠マウスと比較して原虫血症の増悪が抑制された。また、胎仔への影響を解析した結果、MQO欠損型マラリア原虫を感染させた妊娠マウスの出生仔の生存率は、野生型マラリア原虫感染マウスと比較して著しく増加した。これらの結果から、妊娠時特異的なマラリアの病態重症化にはMQOが関わることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究成果によって、以下の知見を得ることが出来た。よって、本年度の目的は達成された。
1.妊娠時特異的なマラリアの病態重症化にはMQOが関わることが示唆された。
2.妊娠中のマラリアの病態の重症化は、妊娠による免疫抑制が主な原因であると考えられてきたが、本研究成果によって、「妊娠宿主においてマラリア原虫の代謝活性が亢進することで病態が重症化する」という新たな病態重症化機構の存在が示唆された。
3.宿主であるヒトやマウスが妊娠すると、妊娠関連ホルモンの作用によって母体の赤血球造血が亢進し、末梢血中の幼若赤血球が増加することが報告されている。幼若赤血球は、成熟赤血球と比較して、マラリア原虫の代謝活性の亢進に関わるリンゴ酸や核酸前駆体などが多く含まれていることから、妊娠による幼若赤血球の増加が病態の重症化に関与している可能性が示された。

Strategy for Future Research Activity

1.妊娠中は、胎児に十分な栄養を供給するために母体の血中グルコース循環量や脂質成分が変化する。この変化は、マラリア原虫の代謝活性亢進に関わると推測される。そこで、ATP生成に基づき代謝活性を高感度に定量できるルシフェリン-ルシフェラーゼアッセイを用いて、妊娠中の血漿成分の変化と原虫の代謝活性との関係を明らかにする。
2.MQO欠損型マラリア原虫と核酸輸送体欠損型マラリア原虫、野生型原虫の比較プロテオーム解析を行い、マラリア原虫におけるプリンヌクレオチドの生合成系とTCA回路を介したエネルギー代謝システムの全体像を捉える。

Causes of Carryover

これまでの成果を国際的にアピールするために、2017年11月5日~9日に米国ボルティモアで開催される米国熱帯医学会での発表を計画している。当該国際学会出席のための出張に係る費用として繰越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

マウスマラリア原虫はin vitro培養ができないため、マウスに感染させて増殖させる必要がある。そこで、実験材料であるマラリア原虫感染赤血球の供給源としてC57BL/6Jの雌200匹の購入を計画している。また、比較プロテオーム解析およびマラリア原虫のATP量測定のための消耗品の購入を計画している。さらに、これまでの成果を国際的にアピールするために、2017年11月5日~9日に米国ボルティモアで開催される米国熱帯医学会での発表を計画している。

  • Research Products

    (27 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 12 results,  Invited: 2 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] Mutation tendency of mutator Plasmodium berghei with proofreading-deficient DNA polymerase delta2016

    • Author(s)
      Hajime Honma, Mamoru Niikura, Fumie Kobayashi, Toshihiro Horii, Toshihiro Mita, Hiroyoshi Endo and Makoto Hirai.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 6 Pages: 36971

    • DOI

      10.1038/srep36971

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Preferencially expanding Vγ1+ γδ T cells are associated with protective immunity against Plasmodium infection in mice2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Yoichiro Iwakuwa, Yashushi Kawakami, Fumie Kobayashi.
    • Journal Title

      Eur J Immunol

      Volume: 47 Pages: 685-691

    • DOI

      10.1002/eji.201646699

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Current status of imported malaria in Japan2017

    • Author(s)
      Fumie Kobayashi, Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi
    • Organizer
      Scientific Symposium of Japan-India Research Exchange Projects within “Strategic International Research Cooperative Program (SICP)"
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of MQO-mediated mitochondrial functions in severe malaria2017

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      Scientific Symposium of Japan-India Research Exchange Projects within “Strategic International Research Cooperative Program (SICP)"
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] γδ T cells are crucial effector cells for protective imuunity to malaria2017

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      Scientific Symposium of Japan-India Research Exchange Projects within “Strategic International Research Cooperative Program (SICP)"
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2017-03-24 – 2017-03-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of IFNGR1 in pregnant mice infected with Plasmodium berghei2017

    • Author(s)
      Mamoru Niikura
    • Organizer
      Japanese-Brazil Malaria Workshop
    • Place of Presentation
      Sao Paulo, Brazil
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] γδ T cell-related protective immunity against Plasmodium berghei infection2017

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue
    • Organizer
      Japanese-Brazil Malaria Workshop
    • Place of Presentation
      Sao Paulo, Brazil
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MQO-mediated mitochondrial functions are involved in severe malaria during pregnancy2017

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      Seminars in Departmental Lecture Theatre of PGIMER
    • Place of Presentation
      Chandigarh, India
    • Year and Date
      2017-02-22 – 2017-02-25
    • Invited
  • [Presentation] γδ T cells are crucial effector cells for protective immunity to malaria2017

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      Seminars in Departmental Lecture Theatre of PGIMER
    • Place of Presentation
      Chandigarh, India
    • Year and Date
      2017-02-22 – 2017-02-25
    • Invited
  • [Presentation] Mechanisms responsible for increased susceptibility to malaria parasites during pregnancy2017

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第10回寄生虫感染免疫研究会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2017-02-09 – 2017-02-10
  • [Presentation] Vγ1+ γδ T cell-exhaustion during Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第45回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      沖縄
    • Year and Date
      2016-12-05 – 2016-12-07
  • [Presentation] The effect of schizont membrane-associated cytoadherence protein (SMAC)-deficiency on the accumulation of erythrocytes infected with murine malaria parasites to placenta2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The 14th Asian-Pacific Congress for parasitic zoonoses (APCPZ-2016)
    • Place of Presentation
      神奈川
    • Year and Date
      2016-11-26 – 2016-11-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Enhancement of dendritic cell activation via CD40 ligand-expressing γδ T cells is responsible for protective immunity to Plasmodium parasites2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The 14th Asian-Pacific Congress for parasitic zoonoses (APCPZ-2016)
    • Place of Presentation
      神奈川
    • Year and Date
      2016-11-26 – 2016-11-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マラリア原虫感染はγδ T cell exhaustionを引き起こす2016

    • Author(s)
      井上信一,新倉 保, 朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第45回杏林医学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-11-19 – 2016-11-19
  • [Presentation] サルモネラ感染によるマラリア免疫記憶の減弱効果2016

    • Author(s)
      遠藤沙佑美, 井上信一, 蔵田 訓,新倉 保, 朝日博子, 大崎敬子,神谷 茂,小林富美惠
    • Organizer
      第45回杏林医学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-11-19 – 2016-11-19
  • [Presentation] マラリア原虫のプリンヌクレオチド生合成を介した新たなエネルギー代謝システムの解明2016

    • Author(s)
      松田理沙,新倉 保,井上信一,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第45回杏林医学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-11-19 – 2016-11-19
  • [Presentation] Preferentially espanding Vγ1+ γδ T cells are associated with protective immunity against Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The 18th Forum Cheju
    • Place of Presentation
      Daejeon, Korea
    • Year and Date
      2016-10-28 – 2016-10-30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IFN-γ receptor signaling plays a pivotal role in adverse pregnancy outcomes during severe malaria2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The 18th Forum Cheju
    • Place of Presentation
      Daejeon, Korea
    • Year and Date
      2016-10-28 – 2016-10-30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The effect of schizont membrane-associated cytoadherence protein (SMAC)-deficiency on the adverse pregnancy outocoms during Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      第76回日本寄生虫学会東日本支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-10-22 – 2016-10-22
  • [Presentation] Vγ1+γδ T細胞はPlasmodium berghei 感染防御免疫に関与する2016

    • Author(s)
      井上信一,新倉 保,朝日博子,小林富美惠
    • Organizer
      第76回日本寄生虫学会東日本支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-10-22 – 2016-10-22
  • [Presentation] Copper homeostasis for the developmental progression of intraerythrocytic malarial parasite2016

    • Author(s)
      Hiroko Asahi, Mohammed E. M. Tolba, Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The XIX International Congress for Tropical Medicine and Malaria (ICTMM 2016)
    • Place of Presentation
      Brisbane, Australia
    • Year and Date
      2016-09-18 – 2016-09-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Vγ1+ γδ T cell is a major subset responding to Plasmodium berghei XAT infection2016

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The XIX International Congress for Tropical Medicine and Malaria (ICTMM 2016)
    • Place of Presentation
      Brisbane, Australia
    • Year and Date
      2016-09-18 – 2016-09-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Maternal IFN-γ receptor signaling promotes placental pathology during Plasmodium infection2016

    • Author(s)
      Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi
    • Organizer
      The XIX International Congress for Tropical Medicine and Malaria (ICTMM 2016)
    • Place of Presentation
      Brisbane, Australia
    • Year and Date
      2016-09-18 – 2016-09-22
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 杏林大学大学院 医学研究科 研究室・研究グループ紹介:感染症学教室

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/graduate/medicine/education/departments/infect-dis/

  • [Remarks] 杏林大学医学部感染症学講座寄生虫学部門

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/did/parasit/p_index.html

  • [Remarks] 杏林大学医学部 教室紹介

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/labo/infection/#para

  • [Remarks] 杏林大学 教員紹介

    • URL

      http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/faculty/medicine/education/staff/detail/?id=med52002

URL: 

Published: 2018-01-16  

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