2016 Fiscal Year Research-status Report
Molecular mechanisms of non specific T cell response upon malaria
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15K08520
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
鈴江 一友 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (00333485)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マラリア / 貧血 / T細胞 / 活性化 / ATP / ヌクレオチド / P2レセプター / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請ではマラリア感染時に赤血球から物理的・化学的刺激に呼応して放出されるATPの免疫調節因子としての役割を明らかにする事を目的とする。赤血球はイオンチャネルを介して細胞内のATPを細胞外に放出し、ATPとその代謝産物は免疫細胞表面に発現するP2レセプターやP1レセプターに結合し、免疫調節因子として作用する。我々は申請前の研究で、マラリア感染において原虫非特異的T細胞の活性化とそれに引き続くExhaustionが誘導されることを見出した。昨年度の報告ではPannexin-1インヒビターのCarbenoxolone投与によって血中ATP値が有意に低下し、マラリア感染マウスのT細胞が生産するサイトカインが有意に低値を示すことを報告した。さらにこのサイトカイン生産はマラリア抗原と無関係な抗原を認識するTCRを有するT細胞においても同様の影響が認められた。本年度はマラリア感染時におけるATPの放出がこのマラリア非特異的T細胞に対してどのように影響を与えているのかを追究するために、ATPの放出とマラリア貧血との関係を追究した。CarbenoxoloneでATPの放出を阻害するとマラリア貧血は軽症化し、逆にマラリア感染マウスにATPを注射するとマラリア貧血が重症化した。このマラリア貧血はP2X7アンタゴニストのBBGやP2X7欠損マウスで軽症化した。マラリア貧血はマラリア抗原を認識しないTCRのトランスジェニックマウスにおいても感染に伴って発症することから、ATPがT細胞表面のP2X7に結合することで貧血が重症化することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
貧血・発熱・脾腫がマラリアにおける特徴的な三大症状であるが、そのうちの一つのマラリア貧血の発症メカニズムにATPが関与していることが示唆された。興味深い結果が得られ、順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究について、以下の実験を予定している。
今後、このATPがT細胞をはじめとする免疫細胞を介して、どのようなメカニズムで貧血の発症に関与しているのかについての分子メカニズムを追究する。また、マラリアで観察されるほかの症状について、どのようにATPが関与しているのかについても追究する予定である。
マラリアで認められるユニークなT細胞応答にConventionalなT細胞応答のシステムが関与しているかどうかを臓器・細胞・分子レベルで追究する。
マラリア感染マウスではアレルギーや自己免疫症状の改善や各種感染症に対する抵抗性低下が認められるが、この現象にATPが関与しているかについて、CBXやヌクレオチド・ヌクレオシドアナログやインヒビターを用いて追究する。またATPに対するレセプターのP2X7の欠損マウスやP2Y2欠損マウスにマラリア原虫を感染させ、T細胞応答を追究するとともに、これらのマウスで野生型マウスと比較してマラリア感染時にアレルギーや自己免疫の症状に差が認められるか検討を加える。
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| Causes of Carryover |
アメリカから購入予定だったマウスが在庫や入手性などの問題でスムーズに入手することが出来なかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
昨年度予定した遺伝子改変マウスの購入とそれらの維持に費やす予定である。
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