Control of B cell differentiation by manipulation of signal dynamics

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08534
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 篠原 久明 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10391971)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: シグナル活性動態 / B細胞 / 細胞分化

Outline of Annual Research Achievements

シグナル伝達の中心的役割を担う分子を標的とした現行の薬剤はシグナルそのものを抑制するため深刻な副作用が懸念される。シグナルの活性動態を操作することによる特異的な遺伝子群の発現制御が可能であれば脱分化(癌)、過分化(自己免疫疾患)治療への新規戦略になりうる。数理モデル解析ではシグナル動態操作による特異的な遺伝子群の発現制御が理論上可能であることが示されている。本課題ではシグナル動態操作による特異的な遺伝子群の発現制御は本当に可能かどうかを明らかにすることを目的としている。申請者はB細胞を用いた系で、分化誘導可能な刺激によるシグナルの活性動態に関与している分子を遺伝子発現解析によりNF-κB活性動態を制御する候補分子としてInhibitor of Apoptosis Protein（IAP）がその一つであることを明らかにした。このIAP欠損細胞と阻害剤を用いて、シグナルの活性化動態と誘導される遺伝子の発現動態を定量的・経時的に計測し、数理モデル解析を行い、B細胞受容体シグナルの活性動態を正に制御し、その維持に必要であることを見出している（Sci Rep. 2016;6:27706）。このシグナル動態を制御する候補分子の形成するシグナルネットワークと分化誘導に関わる特異的な分化関連遺伝子群の発現を検証するため、マウスのプライマリーのB細胞を用いて刺激依存的な時系列、濃度依存的遺伝子発現のゲノムワイド解析も行った（投稿中）。分化シグナルの活性動態操作により分化に関連した遺伝子群が特異的に制御されているかどうかを評価する。