2017 Fiscal Year Annual Research Report
Drug development of novel Kir6.2 channel inhibitor target for Alzheimer'ddisease
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15K08583
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科, 講師 (70374949)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | KATPチャネル / アルツハイマー病 / AD脳糖尿病仮説 / 認知・精神機能 / メマンチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは既存の認知症治療薬であるメマンチンの新しい作用機序として、KATPチャネル（Kir6.1/Kir6.2チャネル）抑制作用を発見した（Moriguchi et al., Mol. Psychiatry 2018; IF:13.314）。メマンチンがKir6.2チャネル抑制作用により脳インスリンシグナルを賦活化するというこの発見は、アルツハイマー病（AD）の脳糖尿病仮説を実証する最初の報告である。そこで申請者らはKir6.2チャネル発現細胞を用いて、メマンチンとは異なる構造を持つシーズ化合物（アダマンタン誘導体）をスクリーニングして、メマンチンに比べて強力にKir6.2チャネルを抑制する化合物(本剤)を含む化合物群を創製した。本剤は、マウスによる実験で強力なKir6.2チャネル抑制作用による認知機能改善効果（AD中核症状）に加えてKir6.1チャネル抑制作用によるうつ症状・不安症状・攻撃症状などのAD周辺症状（BPSD）を改善することが確認された。さらに本剤は、神経伝達作用もしくはAβを標的とした薬剤ではないにも関わらず、Aβ蓄積を抑制することが確認された。特に、メマンチンでは10μM以上において培養神経細胞における神経細胞死が観察されるが、本剤では100μMの濃度において神経細胞死は確認されず、非常に安全な化合物である。また、本剤にはメマンチンと異なり、NMDA受容体阻害作用は認められない。ADに代表される認知症の認知機能改善効果に加えて、うつ症状、不安症状・攻撃症状、徘徊などのAD周辺症状を改善する治療薬が期待できる。
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[Journal Article] Reduced expression of Na+/Ca2+ exchangers is associated with cognitive deficits seen in Alzheimer's disease model mice.2018
Author(s)
Moriguchi S, Kita S, Fukaya M, Osanai M, Inagaki R, Sasaki Y, Izumi H, Horie K, Takeda J, Saito T, Sakagami H, Saido TC, Iwamoto T, Fukunaga K.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 131
Pages: 291-303
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice.2018
Author(s)
Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
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Journal Title
Mol Neurobiol.
Volume: 55
Pages: 3889-3900
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy.2018
Author(s)
Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
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Journal Title
Mol Psychiatry.
Volume: 23
Pages: 211-221
DOI
Peer Reviewed
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