2015 Fiscal Year Research-status Report
薬物－飲食物間相互作用の強度に個人差をもたらす遺伝的要因の解明
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15K08596
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
大谷 壽一 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (70262029)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 遺伝子多型 / 薬物相互作用 / 飲食物 / 代謝酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、消化管吸収にかかわる機能タンパク質の機能に対する飲食物成分の阻害活性を、遺伝的 variants 間で比較評価することを目的とする。本年度は、代表的な消化管代謝酵素である cytochrome P450 (CYP) 3A4 の各種遺伝的バリアント (CYP3A4.1, .2, .7, .16, .18) に対するグレープフルーツジュースおよびその成分 (ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン)、リモニン、レスベラトロール) の MBI 阻害特性について、定量的に検討を行った。また、あわせて食品成分以外にも、ベラパミル、ノルベラパミルについても、各バリアントにおける MBI 阻害特性を検討した。その結果、各成分とも、バリアント間で阻害特性 (KI値、kinact値) が著しく異なること、さらに、阻害パラメータに対して遺伝的変異が及ぼす影響のパターンは、構造が類似している阻害剤間では類似していることが明らかとなった。これは、過去にエリスロマイシンやクラリスロマイシンにおいて観測された知見と矛盾しない。したがって、薬物と飲食物の間の相互作用の大小には、代謝酵素の遺伝的変異が一部寄与している可能性が示され、その影響パターンは阻害剤の化学構造によって概ね決定されうると考えられた。また同時に、ベルガモチン及びジヒドロキシベルガモチンの消化管透過特性について検討するため、ヒト小腸モデル細胞である Caco-2 細胞単層膜を用いた予備的検討を開始した。その結果、両剤とも細胞に対する吸着性が高く、実験条件等に関してさらなる検討が必要であることが明らかとなった。また現在、2016年度に向け、OATP1A2 各種変異型発現系の構築について、検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在のところ、CYP3A4 バリアントを用いた検討は順調に推移している。一方、OATPs の発現系の構築は、連携研究者の海外留学などのため予定より少し遅れがあるものの、連携研究者の帰国後、その遅れは十分に取り戻せるものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画書に概ね沿った形で進捗してゆく予定である。
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| Causes of Carryover |
端数が小額となったため、資金を有効活用すべく次年度に使用する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
小額ではあるが、次年度の消耗品費として使用する。
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