2015 Fiscal Year Research-status Report
慢性腎臓病患者において生じる予測不能の薬物相互作用のメカニズム解明
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15K08601
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
辻本 雅之 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90372739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
峯垣 哲也 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (10549306)
西口 工司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80379437)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 末期腎不全患者 / 医薬品相互作用 / 有機アニオン輸送ポリペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病（ESKD）患者において、薬剤による重篤な有害事象の報告が後を絶たない。この原因として、腎以外からの排泄低下の軽視や他剤との併用による予測不能の排泄低下が考えられる。本研究の目的は、薬物相互作用に着目して、この原因を明らかにすることである。
本年度は、① 末期腎不全患者血清による薬物の肝取り込みや組織移行低下に関与する輸送担体の同定、② その輸送担体が関与する新規薬剤および新規薬物相互作用の探索を行った。
（検討①）ESKD患者において血中濃度が上昇するプラバスタチンは、その肝消失に有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1および1B3が関与している。本研究は、ESKD患者血清がOATP1B1を介したプラバスタチン取り込みを有意に阻害することを示した。また、ESKD患者血清を曝露したがん細胞において、OATP2B1 mRNAが有意に低下し、その基質抗がん剤であるSN-38の細胞内蓄積量および殺細胞効果が低下することを明らかにした。これらの結果は、ESKD患者血清は、OATPsの機能低下を引き起こすことを示している。よって、ESKD患者において生じるOATPの機能低下が、予期せぬ薬物相互作用の原因の１つであると推測された。
（検討②）アリスキレンの肝消失に関与する輸送担体の正体は不明であった。本研究では、アリスキレンは、OATP1B1およびOATP1B3を基質となることを明らかにした。また、いくつかの新規抗がん剤がOATP1B1を介した基質薬物の取り込みを有意に阻害することを明らかにした。以上のことから、腎機能が廃絶した患者において、肝消失におけるOATPを介した薬物相互作用に着目することは重要である。
本年度の成果を活かして、今後、ESKD状態を模した in vitro 実験系を用いて、ESKD患者における薬物相互作用の重篤化の可能性を明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2015年度は、様々な角度から末期腎不全患者において有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）の機能低下が生じている可能性を明らかにした。また、これらトランスポーターを介した新規薬物相互作用の可能性も明らかにした。よって、研究計画はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
未発表データではあるが、医療現場との共同研究により、ある医薬品の有害事象を顕著に増大させる薬物相互作用を明らかにしつつある。このように医療現場との共同研究が進みつつあるが、より深く共同研究することが、今後の課題であると考えている。
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| Causes of Carryover |
実験計画の整備により、試薬を効率良く使用出来たため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
実験量の増加に伴い、薬物の定量に用いているHPLCの稼働率が上がっており、その消耗品の購入に充てる予定である。
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