2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis on genomic instability in malignant mesotheliomas of Japanese patients as therapeutic targets
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15K08658
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
玉置 知子 (橋本知子) 兵庫医科大学, 医学部, 名誉教授 (10172868)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 良恵 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10566673)
中野 芳朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30360267)
小山 英則 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80301852)
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 悪性中皮腫 / ゲノム不安定性 / 3p21領域 / 免疫チェックポイント阻害剤 / BAP1遺伝子 / BAP１症候群 / ｐ５３欠損 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノム不安定性をもつ腫瘍細胞は免疫チェックポイント阻害剤に感受性が高いことが報告されている。ゲノム不安定性はマイクロサテライトリピートの不安定性（MSI)で測られ、ミスマッチリペアの欠損によって生じる。これまでの我々の悪性中皮腫（MM)細胞のゲノム解析で、BAP１遺伝子領域を含む染色体3p領域には特にゲノム不安定性があり、ゲノムの微細欠損が集積していた。またすべてのMMではないが、ミスマッチリペア遺伝子欠損があるMM細胞もあることから、MMにおけるMSIを調べた。結果としては、MSIが顕著な細胞はなかった。よって免疫チェックポイント阻害剤も悪性中皮腫の治療には著効が期待できないことを示唆する結果となった。
一方、digitalMLPAの解析から、これまで我々が注目していた染色体3p以外の染色体17，19にもゲノム構造異常が見いだされた。特に染色体17にあるp53遺伝子にもエクソン単位の欠損が見いだされた。一般的な腫瘍ではp53遺伝子の点変異による変異p53タンパクが正常p53タンパクに対してdominant-negativeに働くため、正常p53タンパクの補充ができても直接的な効果の期待は少ないこととなるが、p53欠損であればp53タンパク補充が治療に結び付く可能性がある。p53タンパク発現ベクターはすでに開発されていることから、今後の治療の方向を示唆する。
腫瘍細胞の解析には、生殖細胞系列のゲノムとの対比が重要であるが、遺伝性BAP１遺伝子変異関連腫瘍（悪性中皮腫、腎がん、ぶどう膜黒色腫、BAP1症候群とも称する）患者の生殖細胞系列変異も検索し、腫瘍発生と予後の関係を調べた結果、腫瘍発生年齢は散発性のよりも早いが腫瘍自体の予後が良い傾向がわかりつつあり、予後を左右する機構が判明すれば治療のターゲットとなる可能性が示された。
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