2017 Fiscal Year Research-status Report
乾癬性掻痒症の新規マウス評価系の確立とヒスタミンH4受容体を標的とする治療戦略
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15K08666
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
山浦 克典 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (10543069)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 洋美 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30506887)
樋坂 章博 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80420206)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | イミキモド（IMQ）誘発乾癬モデルマウス / 掻痒 / 掻破回数 / SCLABA-Real / NGF / TSLP / Preproenkephalin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乾癬は皮膚の紅斑、肥厚、鱗屑を主症状とするが、これに加えて掻痒も生じる。乾癬は、掻破痕から新たな発疹が生じ病巣が拡大するケブネル現象を特徴とするため、乾癬における掻痒のコントロールはQOLの改善のみならず、病巣の拡大予防の観点からも重要である。現在、乾癬性掻痒症に高い有効性を示す抗掻痒薬はなく、乾癬性掻痒の動物評価系も存在しない。我々はこれまでの研究で、イミキモド（IMQ）誘発乾癬モデルマウスで掻痒が測定できることを新たに示した。一方、新規抗掻痒薬として期待していたH4受容体(H4R)拮抗薬は、IMQ誘発乾癬モデルの皮膚炎重症度（PASI）スコアを抑制するものの掻痒は抑制せず、さらにIMQ誘発乾癬モデルのH4Rノックアウトマウスと野生型の掻破回数に違いがなかったことから、H4R拮抗薬を乾癬性掻痒症の治療薬として開発することは困難だと判断した。
本年度は、IMQ誘発乾癬モデルを乾癬性掻痒症の新規評価系として確立すべく、SCLABA-Real（Noveltec）を用いて夜間の掻破回数も測定し、日中に当たるIMQ塗布後2時間、夜間に当たる塗布後9および14時間で掻破回数が亢進し、塗布後19時間では対照群と差が無い事を見出した。その結果、当該モデルマウスにおける掻破回数の測定点として、日中および夜間の連続測定が最適であることを明らかにした。
さらに、病変組織よりmRNAを抽出し、掻痒に関連する因子を探索した結果、掻痒関連サイトカインとしてTh2型免疫応答を誘導するthymic stromal lymphopoietin（TSLP）とIL-4が、また掻痒伝達神経の伸長を誘導するNGFおよびNeurotorophin 3（NT3）と、掻痒を誘発する内因性起痒ペプチドであるBAM8-22の前駆体Preproenkephalinが掻破行動に相関することを明らかにした。
当該モデルは乾癬性掻痒症の新薬候補化合物の薬効評価および掻痒の病態解明に応用出来ると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請者らは、H4Rが乾癬性掻痒症治療の標的分子となり得ることを期待し、選択的H4R拮抗薬およびH4Rノックアウトマウスを用いて検討し、H4Rを標的分子とすることは困難であることを明らかにした。
また、掻破行動測定装置SCLABA-Realにより昼間に加え夜間の掻破回数も測定し、掻破行動測定に最適な時刻および測定時間を予定通り決定することが出来たこと、今年度は計画通りに研究を進展させることができた。
IMQ誘発乾癬マウスの掻痒に関与する因子の解析では、Th2型免疫応答誘導サイトカインとしてTSLPおよびIL-4、掻痒伝達神経伸長因子としてNGFおよびNT3、起痒ペプチドの前駆体としてPreproenkephalinを掻痒と関連性の高い因子として見い出せ、当初予定していた計画をいずれも実施することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は最終年度であり、計画していた研究は全て実施出来たが、研究期間初年度の所属研究機関の変更に伴い、研究環境の整備等に想像以上に時間を要したため、今年度学会発表した成果を年度内に外国語論文として投稿することができなかった。そこで補助事業期間を次年度まで延長頂いたので、論文投稿を次年度内に終える予定である。
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| Causes of Carryover |
研究期間初年度の4月に所属研究機関を変更し、研究環境の整備等のため想定以上に時間を要した。そのため、学会で発表した成果を本年度内に外国語論文として投稿する予定だったが、投稿を終えることができなかった。そのため、補助事業期間を延長し、次年度使用額を投稿費用として用いる。
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