2016 Fiscal Year Research-status Report
運動療法による疼痛緩和のメカニズム：エピジェネティクス修飾の網羅的解析
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15K08677
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
仙波 恵美子 和歌山県立医科大学, 医学部, 名誉教授 (00135691)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上 勝也 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (20204612)
成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経障害性疼痛 / ＥＩＨ / 運動療法 / 脳報酬系 / ドーパミン / 腹側被蓋野 / 背外側被蓋核 / 脚橋被害核 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度まで、トレッドミルによる強制運動および回転盤による自発運動により、神経障害性疼痛が軽減すること(Exercise-induced hypoalgesia:EIH)を明らかにし、そのメカニズムとして、脊髄後角のミクログリアにおけるepigeneticな変化や後角のGABA産生の減少の抑制があることを、2篇の英文原著論文にまとめた。さらに、運動により腹側被蓋野(VTA)においてdopamine(DA)の合成に関わるthyrosine hydroxylase(TH)が増えること、VTAのTH陽性ニューロンにおいてpCREBの発現が増え、自発運動の走行量および鎮痛の程度と相関することを明らかにし、原著論文を作成した。このことは、運動によりVTAにおいて転写因子CREBを介したTH遺伝子の転写が増加してDA産生が高まり、脳報酬系の活性化と鎮痛が起こることを示している。さらにVTAを活性化させる入力機構についても検討を進めたところ、運動により橋の背外側被蓋核(LDT)/脚橋被蓋核(PPTg)においてΔFosB/FosBを発現するニューロンが数多く認められるようになり、これらのニューロンがVTAに注入した逆行性トレーサーRetroBeadsを取り込みことから、運動により活性化したLDT/PPTgのニューロン（その約半数はcholinergic）がVTAに投射して脳報酬系を活性化させることが明らかになった。これらの結果については現在、原著論文を作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
EIHにおいて、脳報酬系が重要な役割を果たしていること、そしてその神経メカニズムについて明らかにすることができた。これらの実験結果を原著論文(英文２篇、和文1篇)にまとめ、英文総説2篇を作成して発表した。これらの結果は疼痛関係の各学会において注目され、多くの招請講演や総説執筆の依頼があり、慢性痛の治療現場に影響を与えつつあることを実感している。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳報酬系の活性化にはLDT/PPTからVTAへのコリン作動性および非コリン作動性の投射が重要な役割を果たしていることを明らかにしたが、その他にも、視床下部外側核のorexin(ORX)ニューロンが運動により活性化し、VTAに投射するのではないかと考えられるため、それを実験的に明らかにする。具体的には、運動負荷によりFosを発現するORXニューロンが、VTAに注入した逆行性トレーサー、RetroBeadsを取り込むか否かについて検討する。
また、運動は前頭前野(PFC)を活性化することが考えられ、PFCから側坐核(NAc)やVTAへの投射も明らかにされている。実験形態学的手法により、PFCのどの領域が活性化され、そこからNAcやVTAに対し投射があるか否か、投射があればその神経伝達物質は何かという点について検討する。これらの結果を英文の原著論文にまとめ、さらに「運動による脳報酬系の活性化と鎮痛」として英文の総説をまとめて投稿する。
これまでの結果は、慢性痛の治療において、日常生活の中で活動性を高めることが有用であることを示唆しており、痛みに対する不安・恐怖のため不動となって慢性痛を悪化させている現状、すなわち「生活習慣病」としての慢性痛の新しい側面について社会的に注意喚起を促して行く必要があると思われる。出版物および学会での講演などを通じてこれらの成果を周知し、実際の慢性痛の治療に役立てて行きたい。
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| Causes of Carryover |
実験が順調に進んだため、使用動物数、抗体などの使用量が予定よりも少なくて済んだ。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
現在印刷中および投稿中の論文の掲載のための費用の一部として使用する。
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[Journal Article] Involvement of mesolimbic dopaminergic network in neuropathic pain relief by treadmill exercise: A study for specific neural control with Gi-DREADD in mice.2016
Author(s)
Wakaizumi K, Kondo T, Hamada Y, Narita M, Kawabe R, Narita H, Watanabe M, Kato S, Senba E, Kobayashi K, Kuzumaki N, Yamanaka A, Morisaki H, Narita M.
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Journal Title
Mol Pain.
Volume: Dec 1
Pages: 12
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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