2017 Fiscal Year Research-status Report
運動療法による疼痛緩和のメカニズム：エピジェネティクス修飾の網羅的解析
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15K08677
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
仙波 恵美子 和歌山県立医科大学, 医学部, 名誉教授 (00135691)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上 勝也 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (20204612)
成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 運動療法 / 慢性痛 / 脳報酬系 / 腹側被蓋野 / ドパミン / 背外側被蓋核 / 視床下部外側野 / オレキシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性痛は急性痛とは異なり、広範な脳領域の機能障害がその発症機序に深く関わり、薬物治療が十分に奏効しない難治性疼痛である。慢性痛改善に対する運動療法の有効性についてはevidenceが高く、慢性痛治療のガイドラインでも強く推奨され、薬物に頼らない患者主動型医療が注目されているものの、運動療法の根幹をなす「運動による除痛効果(EIH)」の機序は不明な点が多い。最近の私達の研究成果により、EIHには腹側被蓋野(VTA)ドパミン(DA)ニューロンでのDA産生の増加を介した脳報酬系の活性化が重要な役割を担うことが明らかになった。また、運動がどのようにして脳報酬系を活性化するのかという点については、運動により活性化した背外側被蓋核(LDT)のacetylcholine(ACh)作動性/Ach非作動性ニューロンが、VTAに投射してDAニューロンを活性化することを明らかにした。
平成29年度は、VTAに投射する神経経路のなかで視床下部外側野(LHA)オレキシン(Orex)ニューロンに焦点をあて、神経障害性疼痛モデルマウスを用いてEIHとの関連性について検討した。その結果、①自発運動はDAとOrexニューロンの活性化を高め、②自発運動量の増加は活性化Orexニューロンの割合を高め、さらに③自発運動により活性化したDAとOrexニューロンは有意な正の相関関係を示すこと、④自発運動により活性化したOrexニューロンがVTAに投射することを明らかにした。
自発運動により活性化したLDTのACh/非AChニューロンやLHAのOrexニューロンが、VTAのDAニューロンの活性化を促すことで脳報酬系が活性化されることを示した本研究結果は、EIHを生み出す脳メカニズムの解明と患者主動型医療の発展に貢献するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成２８年度は背外側被蓋核(LDT)のacetylcholine(ACh)作動性/非ACh作動性ニューロンが運動により活性化され、それらが腹側被蓋野(VTA)に投射することを明らかにし、運動により脳報酬系が活性化される脳メカニズムの一つを解明したが、平成２９年度はさらに、視床下部外側野のOrexin作動性ニューロンも、運動により活性化されVTAに投射してEIHに関与する可能性を示すことが出来た。当初、予想しなかった成果をあげることが出来た。これらの研究成果は、EIHの脳メカニズムを解明する研究の糸口となり、今後さらに解明が進むことが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々はこれまで脳報酬系、とくに腹側被蓋野（VTA）に焦点を当て、運動により活性化されVTAに投射するニューロン群を明らかにして来た。VTAのドーパミン(DA)ニューロンは側坐核(NAc)に投射して脳報酬系を活性化するが、VTAにはDAニューロンの他、GABAニューロンも存在し、慢性痛の状態ではGABAニューロンが活性化されてDAニューロンを抑制していることが報告されている。運動することにより、VTAのGABAニューロンが抑制されるか否かについて神経障害＋自発運動モデルを用いて検討する。次に、VTAからの入力以外でNAcに入力する系を明らかにし、さらにそれらが運動により活性化されるか否かについて、神経障害＋自発運動モデルを用いて検討する。運動による鎮痛効果(EIH)には、NAcの活性化が最も重要であると考えられるからである。NAcには、VTAの他、内側前頭前野(mPFC), 扁桃体, 海馬などからも投射があることがこれまでの報告により明らかにされているが、これらの領域のニューロンが運動により活性化されるかどうかは不明である。今後の研究においては、これらの領域に注目し、運動により活性化されNAcに投射するニューロン群ならびにそこで働く神経伝達物質を明らかにすることにより、運動により鎮痛を起こす神経メカニズムの全貌の解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
研究が順調に進み、動物使用数や試薬、抗体などの使用量が予想よりも少なく済んだためである。今後は新たな検討課題となった、VTAにおけるGABAニューロンがEIHにどのように関与するかという点について、さらに検討を進める。具体的には、運動することにより、VTAのGABAニューロンが抑制されるか否かについて神経障害＋自発運動モデルを用いて検討する。当該助成金は、GABAニューロンやglutamate作動性ニューロンを特異的に標識する抗体の購入にあてる。
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