2017 Fiscal Year Annual Research Report
Research and development of novel mu and delta opioid receptor-specific analgesics
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15K08686
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | GPCR / オピオイド受容体 / μ/δ二量体化受容体 / トランスレーショナルリサーチ / オピオイド耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、μ、δ、κで構成されるオピオイド受容体は、生体でμ/δ二量体化受容体（μ/δ受容体）を形成すること、さらにその薬物特性は単量体のものと異なることがわかってきた。特にμ/δ受容体選択的作動薬は、耐性を示さずに鎮痛効果を有することが報告され、耐性のないオピオイド鎮痛能を有する新薬としてμ/δ選択的アゴニストの臨床開発が期待されている。
平成25年に初めてμ/δ受容体に選択性を示す部分作動薬ML335が報告された。ML335は鎮痛効果を示し、さらに鎮痛耐性を起こしにくいことがわかり、モルヒネ鎮痛耐性時に処方可能な薬剤として注目を浴びた。しかし同薬は未だ臨床試験に進んでおらず、また当研究室で実験の最適化を行い、μ/δ二量体化発現細胞を用いてCellKeyアッセイ行ったところ、ML335はμ/δ受容体発現細胞に対しefficacy、potencyは共に低く、さらにμ/δ受容体選択性もかなり低い（論文通りにはいかない）ことが判明した。そこでML335をシーズとして化合物の合成を行い、CellKeyによりその活性をスクリーニングしたところ、作製した100種類の化合物の中で、9種の化合物がML335と比較しμOR、δORには親和性が低く、かつμ/δ二量体化受容体にはML335を上回る活性を有することを見出した。現在、同物質の特許化の可能性について知財担当者と相談中であり、さらに同物質をシーズとする新規化合物の合成を順次進め、μ/δ二量体特異的化合物の最適化を行っているところである。
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[Journal Article] The neurosteroid allopregnanolone sulfate inhibits Nav1.3 α subunit-containing voltage-gated sodium channels, expressed in Xenopus oocytes.2018
Author(s)
Horishita Takafumi, Yanagihara Nobuyuki, Ueno Susumu, Okura Dan, Horishita Reiko, Minami Tomoko, Ogata Yuichi, Sudo Yuka, Uezono Yasuhito, Kawasaki Takashi.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: ―
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator.2018
Author(s)
Meguro Yoshiyuki, Miyano Kanako, Hirayama Shigeto, Yoshida Yuki, Ishibashi Naoto, Ogino Takumi, Fujii Yuriko, Manabe Sei, Eto Moeko, Nonaka Miki, Fujii Hideaki, Ueta Yoichi, Narita Minoru, Sata Naohiro, Yada Toshihiko, Uezono Yasuhito.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: ―
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Open Access
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