2018 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of novel mutations of SCN11A for future drug of familial episodic pain
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15K08772
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
奥田 裕子 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (30709663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小泉 昭夫 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (50124574)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 小児四肢疼痛発作症 / 難病 / SCN11A / チャネロパチー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は先行研究において、①乳児期よりはじまり成長とともに症状が軽減する。②四肢の大関節に定期的に繰り返す。③寒冷曝露で悪化し温熱曝露で改善する。④他合併症を伴わない、といった特徴を有する慢性疼痛家系6家系を見出し、エクソーム解析よりNav1.9をコードするSCN11A遺伝子の遺伝子変異（p.R222S/H）を同定した。さらにNav1.9 p.R222Sの遺伝子改変マウスを作成し、行動解析および電気生理学的解析によって、変異マウスは疼痛閾値が低下していること、疼痛経路である後根神経節（DRG）ニューロンの発火頻度が増加していることを明らかにした。以上より、SCN11A p.R222S/H 変異は疼痛伝導路を過剰に興奮させることで痛みを引き起こすことを示した（Okuda et al., 2016）。この研究により、小児における発作性の四肢疼痛に対する原因遺伝子を確定し、新たな疾患概念として「小児四肢疼痛発作症」と命名、遺伝子診断を可能にした。2016年研究成果発表後、本疾患と同じ症状を持つ患者を日本全国から集積し、その原因である遺伝子変異をSCN11Aはじめ、疼痛経路に存在するSCN9A，10Aにおいても網羅的に探索した。その結果、本疾患症状をもつ疼痛家系が日本全国に分布し、その３割がSCN11A変異を持つことを明らかにし、SCN9Aの変異を持つ家系を見出した。新たに見出したSCN11A p.F814C, F1146Sの変異を持つノックインマウスを作成し、電気生理学的機能解析を行い、これら変異によって疼痛経路の神経の過剰興奮が起こり、疼痛発作を引き起こすことを示唆した(Kabata et al., Plos one 2018）。今後、引き続き全国的な症例収集、遺伝子変異の同定、客観的診断基準の確立を行うことによって、本疾患の社会的認知と治療体制整備への寄与が可能になると考える。
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[Journal Article] Familial episodic limb pain in kindreds with novel Nav1.9 mutations2018
Author(s)
Kabata R, Okuda H, Noguchi A, Kondo D, Fujiwara M, Hata K, Kato Y, Ishikawa K, Tanaka M, Sekine Y, Hishikawa N, Mizukami T, Ito J, Akasaka M, Sakurai K, Yoshida T, Minoura H, Hayashi T, Inoshita K, Matsuyama M, Kinjo N, Cao Y, Inoue S, Kobayashi H, Harada KH, Youssefian S, Takahashi T, Koizumi A.
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Journal Title
Plos one
Volume: ;13(12)
Pages: e0208516
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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