2017 Fiscal Year Research-status Report
一酸化炭素の脳毒性発現におけるNADPH oxidaseの役割
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15K08885
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
原 修一 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70208651)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 一酸化炭素中毒 / 活性酸素 / ヒドロキシルラジカル / ラット / 線条体 / アンジオテンシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度、一酸化炭素 (CO) 3000 ppm暴露による重度CO中毒ラットの線条体におけるヒドロキシルラジカル生成が、アンジオテンシン II 1型受容体阻害薬であるlosartanにより強く抑制されるのに対し、アンジオテンシン IIの線条体内投与によるヒドロキシルラジカル生成は、まったく影響を受けないという結果を得た。そのため、アンジオテンシン I からアンジオテンシン IIへの合成を担うアンジオテンシン変換酵素の阻害薬であるbenazeprilを投与して内因性アンジオテンシン II合成を抑制した場合の3000 ppm COによるヒドロキシルラジカル生成について検討したところ、benazeprilによる抑制効果が認められた。さらに、アンジオテンシン II 2型受容体阻害薬であるPD123319も3000 ppm COによるヒドロキシルラジカル生成を抑制した。しかし、アンジオテンシン (1-7)受容体 (Mas受容体)の阻害薬 である A779 は、3000 ppm COによるヒドロキシルラジカル生成に影響を及ぼさなかった。このような結果から、重度 CO 中毒によるヒドロキシルラジカル生成には、アンジオテンシン変換酵素を介した内因性アンジオテンシン II合成が促進されて増加したアンジオテンシン IIによるアンジオテンシン II 受容体の活性化が関与するものと推察される。しかし、protein kinase C (PKC) 阻害薬である chelerythrine が、3000 ppm CO によるヒドロキシルラジカル生成に対して統計学的に有意な効果を示さなかったことから、アンジオテンシン II受容体を介したPKC 経路の関与は小さいものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
親を介護していた姉が体調を崩し、入院治療が必要になったことから、度々帰省しなければならず、予定していた実験の実行が困難になった。
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| Strategy for Future Research Activity |
一酸化炭素 (CO) 3000 ppm暴露によるヒドロキシルラジカル生成におけるアンジオテンシン IIの役割について、未実施の実験を含め、次のような実験を行う予定である。(1) アンジオテンシン II 1型受容体阻害薬であるlosartanが、アンジオテンシン IIの線条体内投与によるヒドロキシルラジカル生成に対してまったく影響を与えず、3000 ppm COによるヒドロキシルラジカル生成を強く抑制したことから、100 nmol アンジオテンシン IIの線条体内投与によるヒドロキシルラジカル生成におけるNADPH oxidase (NOX)の役割について、作用機序の異なる２種のNOX阻害薬、diphenyleneiodonium (DPI)と4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride (AEBSF) 、およびNOXファミリーのうち３種アイソザイム（NOX1、NOX2、NOX3）の活性化因子の１つであると考えられているRac (RAS-related C3 botulinus toxin substrate)の阻害薬（EHT 1864）)の効果について検討する（これらの阻害薬は、COによるヒドロキシルラジカル生成を強く抑制する）。 (2) 3000 ppm COによるヒドロキシルラジカル生成は、cAMP生成とパラレルであり、cAMPシグナル伝達系が関与することが示唆されていることから、3000 ppm COによるcAMP生成に対するlosartan、PD123319およびA779の効果を検討する。(3) 3000 ppm COを暴露した場合の線条体の細胞外アンジオテンシン II量の変動について検討する。
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| Causes of Carryover |
親の介護ために度々帰省しなければならなかったことから、研究計画に遅延が生じ、残金が発生した。未完の実験計画実施のための研究期間延長申請に対し、承認を得たことから、この残金は、次年度の研究遂行に使用する。
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