2018 Fiscal Year Annual Research Report
Role of NADPH oxidase on brain damage due to carbon monoxide
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15K08885
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
原 修一 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70208651)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 一酸化炭素中毒 / 酸化ストレス / ヒドロキシルラジカル / ラット / 線条体 / アンジオテンシン / NADPH oxidase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
3000 ppm 一酸化炭素(CO)暴露による重度CO中毒ラットの線条体におけるヒドロキシルラジカル(OH)生成は、benazeprilとは異なるアンジオテンシン変換酵素阻害薬lisinoprilおよびlosartanよりも強力なアンジオテンシンII(AT-II)1型受容体(AT1R)拮抗作用を有するZD7155により用量依存的に抑制されたことより、このOH生成にはAT-II生成とその受容体を介することが裏付けられた。ただし、ZD7155の抑制作用は、losartanよりも弱かったことから、losartanが有するPPARgamma活性化作用の関与が推察された。しかし、PPARgamma阻害薬SR202がlosartanの抑制作用に対して全く影響を及ぼさなかったことから、PPARgammaの関与はないものと考えられた。ラット線条体における細胞外AT-IIを測定したところCO中毒により増加傾向を示したが、細胞外AT-II濃度は検出限界程度であったことから、より高感度の測定法が必要であること、また、線条体内投与のAT-II用量は非生理学的であることが明らかとなった。この線条体内AT-II投与によるOH生成は、高用量のlosartanによっても抑制されず、非選択性NADPH oxidase (NOX)阻害薬DPIでは抑制されたが、選択的NOX阻害薬AEBSFおよび一部のNOX isoformの活性化に必要なRacの阻害薬EHT1847によっても影響を受けなかった。そのため、AT-II投与によるOH生成機序は、CO中毒の場合と異なり、AR1RおよびNOXを介さないことが示唆された。一方、CO中毒によるOH生成の機序としてcAMP伝達系を介するNOX活性化が示唆されているが、CO中毒によるcAMP増加に対してlosartanおよびAT2R拮抗薬PD123319はいずれも有意な影響を及ぼさなかった。また、これら拮抗薬は、cAMP生成を促進するforskolinによるOH生成に対しても有意な影響を及ぼさなかった。このような知見から、CO中毒によるOH生成には、AT-II系が関与するが、これはcAMP系とは異なる機序を介することが示唆された。
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Research Products
(1 results)
