酸化ストレス増強に基づく新たな低侵襲性急性白血病治療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08936
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 川田 浩志 東海大学, 医学部, 教授 (20276801)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金子 光代 東海大学, 医学部, 研究員 (40738598) [Withdrawn] ; 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 高濃度ビタミンC（L-AA） / 鉄 / deferasirox

Outline of Annual Research Achievements

高濃度ビタミンC（L-AA）は、in vitroでは過酸化水素を発生させて多くの腫瘍細胞に優れた抗腫瘍効果を発揮するが、臨床的には効果が発揮されない場合が多く認められる。この乖離が鉄イオン濃度の差異によっておこる可能性を考えて今回の実験を行った。

まず、白血病細胞を皮下に移植したモデルマウスを用いて検討した結果、L-AAとともにfesin（鉄）を投与することで、L-AAの抗腫瘍効果はほとんど認められなくなることがわかった。一方で、鉄キレート剤であるdeferasiroxを併用すると、腫瘍の増大がさらに抑制された。このことから、鉄が過剰に存在すると、Fenton反応が起こって過酸化水素の分解が促進されることで、ビタミンCの抗腫瘍効果が抑制されるのではないかと考えられた。

もともと骨髄には鉄が多く含有されていることに加えて、さらに血液腫瘍患者においては頻回な輸血によって鉄過剰になっていることが多い。したがって、白血病患者では鉄結合蛋白に結合していないfreeの鉄が骨髄中で増加しているためL-AAが臨床的に十分な効果が得られない可能性が示唆された。そこで、現在、体内のフリー鉄含有量を減らす目的で移植２週間前から鉄キレート剤（deferasirox)を5日間/1週間投与し、さらに瀉血も行って鉄を枯渇させた免疫不全マウス（ＮＯＧマウス）に、ヒト白血病細胞を移植し白血病病態を再現した動物モデルを作成して、L-AAの効果を検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Deferasiroxによる体内鉄の除去を行う投与スケジュールやin vivo実験等の検討に時間が費やされたが、実験系も整ったので、今後は、計画どおりに研究を遂行する。

Strategy for Future Research Activity

今後は、in vitroにおいてもっとも抗腫瘍効果の得られた慢性骨髄性白血病に対するin vivoでの効果を中心に確認していく。
酸化ストレスの評価のみならず白血病細胞の生存・増殖やapoptosisに関連する一連の分子の動態を明らかにする。
抗白血病効果の得られる皮下移植の系と異なり、経静脈的移植の系で十分な抗白血病効果が得られない場合にも、分子動態の差異を観察して、抵抗性を示す分子的機序を明らかにする。
高濃度ビタミンC療法の有効性と限界性を明らかにするとともに、deferasiroxとの併用によって効果の増強が得られるか検討する今回の研究成果は、臨床の現場にも大きなインパクトを与えるものと考える。

Causes of Carryover

定価より安く納品されたものが多かったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今後は、in vivoでの効果を中心に確認していくことと、
酸化ストレスの評価のみならず白血病細胞の生存・増殖やapoptosisに関連する一連の分子の動態を明らかにするために使用する。