糖鎖の制御による炎症性腸疾患の粘膜治癒促進治療

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08966
• Research Institution: Niigata University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 鈴木 健司 新潟医療福祉大学, 医療経営管理学部, 教授 (00303123)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 粘膜治癒 / 線維化 / 糖鎖 / siRNA / コンドロイチン硫酸 / 核酸医薬 / RNA干渉

Outline of Annual Research Achievements

抗TNFα製剤の導入以後もクローン病の合併症である腸管狭窄に対する有効な治療法は存在しない。我々はステリック再生医科学研究所と共同で、クローン病の腸管線維化の原因として糖硫酸転移酵素CHST15とコンドロイチン硫酸E(CSE)の経路が重要であることを明らかにし、ヒトCHST15遺伝子の発現を特異的に抑制するsiRNA医薬「STNM01」を開発した。慢性DSS腸炎マウスに対する内視鏡的STNM01大腸粘膜下投与により線維化病変の治療効果を確認し、平成24年度に日本国内でクローン病患者を対象としたSTNM01の第I相臨床試験を行った。興味深いことに、STNM01には安全性はもとより、線維化抑制作用のみならず、粘膜治癒効果も見られた。しかし、その作用機序には不明な点が存在する。そこで本研究はRNA干渉医薬STNM01の炎症性腸疾患に対する粘膜治癒促進作用の機序解明を目的として、以下の実験計画を実施した。
1. CHST15遺伝子欠損マウスの急性・慢性DSS腸炎モデルにより、腸管局所での炎症、腸管上皮細胞再生、線維化作用に及ぼすCHST15/CS-E経路の役割を総合的に解析する(in vivo実験)。2. マウス・ヒト線維芽細胞と腸上皮細胞、およびリンパ球に対する抗CHST15 siRNAによる炎症、上皮再生、線維化作用に対する影響を解析する(in vitro　実験)。3.クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の生検検体を用いて、腸上皮細胞および粘膜固有層浸潤細胞におけるCHST15と粘膜治癒に関わる因子の発現の相関を、蛍光免疫染色、qRT-PCR法および器官培養法にて検討する(臨床検体における観察)。
成果として平成29年度までに、おおむねの計画を実施し、STNM01の作用機序、有効性を明らかにし、前臨床試験結果、およびクローン病患者に対しての第一相臨床試験結果を論文報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度にSTNM01の作用機序、安全性を確認する目的で実施した前臨床試験に相当する研究結果を論文発表した(PLoS ONE DOI:10.,1371/journal.pone.0158967)。
平成29年度にはSTNM01の日本国内クローン病患者に対する第一相臨床試験を実施し、安全性を証明した研究成果を論文発表した(JCC DOI:10.1093/ecco-jcc/jjw143)。

Strategy for Future Research Activity

研究計画はおおむね完了しているが、あとはSTNM01の潰瘍性大腸炎患者に対する第二相臨床試験を国外で実施した研究成果を現在投稿中であり、この論文が受理発表されることで本研究が完了する予定である。

Causes of Carryover

最終年度投稿中論文が年度内に受理されず、研究期間の延長が必要となったため。

Research Products

• [Journal Article] Phase 1 clinical study of siRNA targeting carbohydrate sulphotransferase 15 in Crohn's disease patients with active mcosal lesions. (2017)
  • Author(s): Suzuki K, Yokoyama J, Kawauchi Y, Honda Y, Sato H, Aoyagi Y, Terai S, Okazaki K, Suzuki Y, Sameshima Y, Fukushima T, Sugahara K, Atreya R. Neurath, MF, Watanabe K, Yoneyama H, Asakura H.
  • Journal Title: Jouranal of Crohn's and Colitis Volume: - Pages: 1-8
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjww143
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research