細胞内リパーゼの脂肪性肝炎と肝癌の発症・進展における生理学的意義の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08985
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 岡崎 佐智子 東京大学, 保健・健康推進本部, 助教 (30648720)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脂肪性肝炎 / 肝癌 / 脂質代謝 / リパーゼ / コレステロール

Outline of Annual Research Achievements

肝炎、肝硬変、肝癌の発症・進展に寄与する因子として、脂肪肝に蓄積する脂質の役割が注目されている。申請者は、細胞内の中性脂質水解酵素（リパーゼ）の役割に着目して研究をすすめる過程で、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とその代謝産物である遊離コレステロールが、脂肪肝における肝炎を惹起するというオリジナリティーの高い予備的知見を得てきた。本研究課題ではその分子メカニズムと病態生理学的意義の解明を目指している。具体的には、遊離コレステロールによる肝炎がインフラマソームを介している可能性を示す予備的知見を発展させ、その分子機構を解明、さらに、脂肪肝が肝癌発生を惹起する in vivo モデルを用いて、リパーゼの肝癌発生における生理的意義を明らかにすることを目的としている。HSL に加えて、その他リパーゼ群（脂肪細胞 TG リパーゼ （ATGL）、中性 CE 水解酵素（nCEH）、TG 水解酵素-1（TGH-1）、TGH-2）のアデノウィルスを用いた in vivo 肝臓での過剰発現から、リパーゼ過剰発現による肝細胞毒性は、HSL に特有の現象である可能性が示唆された。本年度はさらに、リパーゼ欠損マウスを用いた解析をすすめた。HSL 欠損マウス等に脂肪肝をきたす食餌を負荷し、その代謝や肝炎に及ぼす影響を検討した。これらの in vivo でのリパーゼ過剰発現モデル、in vivo でのリパーゼ欠損モデルをもとに、今後はリパーゼとその代謝産物が、肝炎からの肝癌発生に果たす役割を検討する予定である。脂肪肝の病態進展におけるリパーゼの意義とそのメカニズムを解明することにより、脂肪性肝炎や肝癌の新たな治療標的経路を同定すべく、さらに研究を進展させる予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

リパーゼの in vivo 過剰発現モデルによる検討に引き続き、リパーゼの欠損マウスを用いた in vivo 解析に進んでいる点は予定どおりであるが、リパーゼ欠損マウスを用いた食餌性脂肪肝モデルにおいては、より確実な表現型をきたす in vivo 実験系の確立のために、当初より多くの基礎検討が必要であったため、他に予定していた in vitro 実験において遅れている。そのため、総合的に考えれば、達成度はやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

肝細胞内リパーゼの活性増加による脂肪性肝炎について、この現象はホルモン感受性リパーゼ（HSL）の過剰発現によって誘発されるが、HSL 以外のリパーゼの過剰発現では誘発されないことを示唆する結果が得られ、HSL とその代謝産物である遊離コレステロール（FC）が肝炎を惹起する可能性が示唆されている。これにひきつづき、HSL やその他のリパーゼの欠損マウスを用いた検討をすすめている。今後は、その他の予定していた研究項目についても、順次検討をすすめていく予定である。具体的には、これらのモデルを用いて、FC 誘発肝炎の分子シグナリング機構（IL-1β/インフラマソーム/IL-6 経路、TLR 4 経路など）やメディエーター細胞（Kupffer 細胞、肝星細胞、その他の骨髄由来細胞、HPC など）を同定、さらに肝癌発生におけるリパーゼの生理的意義を解明することを目的に研究をすすめる。