2017 Fiscal Year Annual Research Report
Research on molecular mechanisms underlying terminal differentiation of hepatic stem/progenitor cells via non-canonical Wnt signaling pathways
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15K08989
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
東 正新 (陳正新) 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10376783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (30372444)
朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 幹細胞 / 発生・分化 / 再生医学 / 肝疾患治療 / シグナル調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らのグループは本研究において、(1)非古典的経路Wntシグナルを中心として、細胞表面抗原によって高度に濃縮した肝幹・前駆細胞画分を用いて、その分化・増殖に関わる新たな分子機構を解析する。(2)この結果に基づき、PiggyBac Transposon法を用いてヒトiPS細胞に薬剤誘導性遺伝子カセットを導入し、Wntシグナルを調節しうる細胞株を作成し、その分化・増殖機構を解明し、 (3)有用な下流分子を同定した後に、低分子化合物ライブラリを用いて下流分子の活性化を調節しうる化合物を探索する研究を行い、成果として下記を得た。
(1)非古典的経路Wntリガンドとの関連シグナルとして、Bone Morphogenetic Protein (BMP)-4関連シグナルに着目し、BMP-4は肝幹・前駆細胞の増殖を抑制的に制御し、肝細胞分化を促進的に制御すること、また、このシグナルはWnt5aシグナルと相加的に作用し、協調して肝幹・前駆細胞の増殖を抑制し、胆管細胞への分化を抑制的に制御することを示した。細胞間相互作用に着目して他の関連シグナルに関しても研究を進行した。
(2)PiggyBac Transposon法を用いてヒトiPS細胞にシグナルを調節しうる細胞株を作成・解析する研究としては、同手法によりNTCPを誘導性に強制発現しうるiPS細胞株を作成し、肝幹・前駆細胞としての分化レベルでも安定的にHBVが感染可能で、宿主細胞の自然免疫応答が維持された細胞が成立しうることを示した。同様に、転写因子の調節によりiPS細胞株由来肝間葉系細胞の機能が亢進することが示された。
(3)有用な下流分子の活性化を調節しうる化合物を探索する研究を行い、いくつかの候補分子を見いだしたが、その機能に関しては今後の研究が必要であると考えられた。
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