2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of new therapy for HCC based on stemness surface markers
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15K08992
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
大石 尚毅 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (20507040)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 癌幹細胞 / 上皮間葉系移行 / HDAC阻害剤 / DNMT阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝細胞癌において上皮間葉系移行が癌幹細胞表面抗原およびエピジェネティクスによる癌幹細胞維持機構に与える影響を評価し、表面抗原の発現パターンに応じた新規治療法の解明を目的とした。肝細胞癌を上皮系特性および間葉系特性を有するグループに分類し表面抗原発現パターンを検討したところ、上皮系の特性を持つ肝細胞癌症例ではEpCAMとCD133が高発現し、ヒストン修飾蛋白であるHDAC1が活性化しているグループが予後不良であった。一方、間葉様の特性を持つ肝細胞癌症例ではCD56とCD90が高発現し、DNAメチル化制御蛋白であるDNMT1及びDNMT3bが活性化しているグループが予後不良であった。肝細胞癌株を用いた検討により、上皮系特性を有する症例ではHDAC阻害剤の投与により、肝癌細胞株の増殖、浸潤能は効果的に抑制された。特にEpCAM発現細胞においてHDAC阻害剤の効果は著名であった。一方、間葉系特性を有する症例ではDNMT阻害剤の投与により増殖および浸潤能の低下が確認された。間葉系細胞においてはCD56、CD90発現細胞でDNMT阻害剤の抑制効果に差は認めず表面抗原による感受性の差は認めなかった。上皮系肝細胞群では、従来の抗がん剤であるブレオマイシン、マイトマイシンC、エトポシドとの併用で増殖能、浸潤能の更なる抑制がみられ、HDAC1との相乗効果がみられた。一方間葉系細胞群では抑制の上乗せ効果は認めるものの効果はわずかであった。以上より肝細胞癌症例において、特に上皮系特性を有する群ではHDAC阻害剤とDNA作用型抗がん剤の併用が治療に有効であることが判明した。間葉系特性を有する群ではDNMT阻害剤、抗がん剤ともに有効であったが相乗効果は軽度であり分子標的治療薬など更なる検討が必要と思われた。
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