2016 Fiscal Year Research-status Report
重症肝不全におけるGab１蛋白による肝前駆細胞の制御機構と新規肝再生療法の開発
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15K08997
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
木曽 真一 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40335352)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 雄一 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (30457014)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Gab1 / 肝幹/前駆細胞 / 肝再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景及び目的】我々は、これまでアダプター蛋白質Grb2associated binder-1（Gab1）が、アセトアミノフェン誘導性マウス急性肝不全モデルにおける肝再生過程に重要な役割を果たしていることを報告してきた。今回我々はGab1に着目して、肝幹/前駆細胞を介した肝再生過程の分子機構を検討した。【方法】１）肝特異的Gab1欠損マウス（KOマウス）及び対照（WTマウス）に対し、肝幹/前駆細胞誘導法として3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC)含有食餌を投与し、投与後2-4週後における肝重量/体重比及びPCNA蛋白発現により肝再生を評価した。また、同時に投与後6週までの生存率も検討した。２）DDC食投与2週後及び4週後の障害肝組織における肝幹/前駆細胞をHE染色及びCK19免疫染色にて検討した。また、幹細胞関連分子（CD133/Prominin1及びEpCAM）の遺伝子発現を定量的real time RT-PCR法にて検討した。【結果】1) DDC食投与により、WTマウス肝では、投与前に比し投与4週後において約４５％肥大したが、KOマウス肝では、肥大は投与4週後において約３％と有意に抑制された。また、KOマウスにおけるPCNA蛋白発現は、WTマウスに比し投与後2週、4週ともに抑制されていた。さらに、6週までのKOマウスの生存率は、WTマウスに比し約15％と有意に低下した。２）DDC食投与後KOマウスの障害肝組織においては、WTマウスに比しCK19陽性の肝幹/前駆細胞の誘導は有意に抑制され、CD133/Prominin1及びEpCAMの遺伝子発現も有意に低下していた。【結語】アダプター蛋白質Gab1は、マウス肝幹/前駆細胞を介した肝再生過程を制御している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アセトアミノフェン誘導性マウス急性肝不全モデルにおけるGab1の肝保護作用については、昨年、Hepatology誌に発表することができた（Furuta K, Yoshida Y,Takehara T, et al. . Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. Hepatology. 2016 Apr;63(4):1340-55.doi: 10.1002/hep.28410. Epub 2016 Jan 22. PubMed PMID: 26680679.）。 本年においては、上記検討結果を発展させ、Gab1が肝幹/前駆細胞の誘導及びその際の肝再生に重要な役割を果たすことを明らかにできた。また、その際、Gab1欠損が、再生過程における幹細胞マーカー遺伝子誘導を有意に低下させることも明らかにでき、研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、Gab1による肝幹/前駆細胞の制御に関する詳細な分子機構について、KOマウス由来初代培養肝細胞や肝幹/前駆細胞株を用い、ノックダウン法やアデノウイルスによる過剰発現系を用い、分子生物学的に検討を行っていく予定である。
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[Journal Article] Increased expression of Forkhead box M1 transcription factor is associated with clinicopathological features and confers a poor prognosis in human hepatocellular carcinoma.2017
Author(s)
Egawa M, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Furuta K, Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Kiso S, Hikita H, Tatsumi T, Eguchi H, Nagano H, Doki Y, Mori M, Takehara T
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Ultra-deep sequencing analysis of resistance-associated variants during retreatment with simeprevir-based triple therapy after failure of telaprevir-based triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection.2017
Author(s)
Morishita N, Hiramatsu N, Oze T, Urabe A, Tahata Y, Yamada R, Yakushijin T, Hosui A, Iio S, Yamada A, Hagiwara H, Mita E, Yamada Y, Ito T, Inada M, Katayama K, Yabuuchi I, Imai Y, Hikita H, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Hayashi N, Takehara T.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hepatic aberrant glycosylation by N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates HDL assembly.2016
Author(s)
Kamada Y, Kida S, Hirano KI, Yamaguchi S, Suzuki A, Hashimoto C, Kimura A, Sato M, Fujii H, Sobajima T, Yamamoto A, Ebisutani Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Yoshida Y, Yamada M, Nagasaka H, Takehara T, Miyoshi E.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
Volume: 311
Pages: G859, G868
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice.2016
Author(s)
Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
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Journal Title
Hepatology.
Volume: 63
Pages: 1340, 1355
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Metabolic regulation of FoxM1 transcription factor by mevalonate-Rho pathways in human hepatocarcinoma.2016
Author(s)
Satoshi Ogura, Yuichi Yoshida, Tomohide Kurahashi, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Shinichi Kiso, Yoshihiro Kamada, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara.
Organizer
The Liver Meeting 2016 - AASLD
Place of Presentation
HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
Year and Date
2016-11-11 – 2016-11-15
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hepatic overexpression of oncogenic FoxM1 transcription factor promotes hepatocyte death and hepatic inflammation in mice.2016
Author(s)
Tomohide Kurahashi, Yuichi Yoshida, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara.
Organizer
The Liver Meeting 2016 - AASLD
Place of Presentation
HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
Year and Date
2016-11-11 – 2016-11-15
Int'l Joint Research
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