B型肝炎モデルマウスを作製し，急性重症肝炎に対する新規治療薬を探索する

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09003
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 平賀 伸彦 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 客員研究員 (50625978)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: B型肝炎ウイルス

Outline of Annual Research Achievements

B型慢性肝炎患者に対する治療目標はHBs抗原の消失であるが、既存の核酸アナログやインターフェロンではHBs抗原の消失は得られない。抗HBs人免疫グロブリン（ヘブスブリン）は、血中に存在しているHBVは肝細胞に取り込まれる前に血流中で抗HBs抗体により中和処理し、針刺し事故後のB型肝炎発症の予防や肝移植後のB型肝炎再発・発症の抑制に実臨床で使用されているが、B型慢性肝炎患者に対しては投与されていない。B型肝炎ウイルスは肝細胞に取り込まれ増殖し肝細胞外へ分泌され再感染を繰り返していると考えられているが、再感染についての実験系が無く詳細は不明である。平成28年度の目標として、B型肝炎ウイルスの感染したヒト肝細胞を移植したキメラマウスへヘプスブリンを投与して、HBV中和による再感染予防時の血中HBs抗原、HBs抗体とウイルス量の推移について検討した。B型慢性肝炎患者血清を1x105 copy静脈内注射しB型肝炎ウイルス感染マウスの作製を行った。HBV接種後8週目にはマウス血中HBV DNA量は10.1±0.3 log copy/mLとなりプラトーに達した時点で、500IUのヘプスブリンの投与を行い、経時的にマウス血中HBV DNA量とHBs抗原、HBs抗体の測定を行った。500IU のヘプスブリン投与後ウイルス量の減少は投与後1, 3, 7日では、-1.9±0.5, -1.2±0.5, 0.2±0.5 log copy/mLとなり投与3日間は有意なウイルス量の減少を認め、HBs抗原は陰性化しHBs抗体は陽性化した。ヘプスブリン投与によりHBVを中和することでHBs抗原の陰性化を達成できる可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

B型慢性肝炎患者の治療目標であるHBs抗原の消失を達成するために、抗HBs人免疫グロブリン（ヘブスブリン）の有用性が示された。

Strategy for Future Research Activity

B型肝炎ウイルス感染マウスを用いて、既存の抗ウイルス薬やB型肝炎ウイルス疾患以外で臨床応用されている免疫制御薬について、薬効を評価する。

Research Products

• [Journal Article] Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection. (2016)
  • Author(s): Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Kan H, Miyaki E, Masaki K, Ono A, Nakahara T, Abe-Chayama H, Zhang Y, Naswa MG, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 55 Pages: 1073-1080.
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1189-x
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant