糖尿病・肥満・脂肪肝を介した肝発癌におけるアディポカインBAFFの役割

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09007
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 阿部 雅則 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (40432786)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脂肪肝 / 肥満 / 発癌

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、Ｂ細胞の生存、分化や活性化に関与するサイトカインであるＢ細胞活性化因子（B cell activating factor: BAFF)がインスリン抵抗性を誘導するアディポカインであることを見出した。これまでの基礎研究の結果に基づいて、BAFFの肥満・糖尿病および脂肪肝を介した肝発癌への役割を解析することを目的として検討を行っている。
ここまでの２年間に以下のことを明らかにした。①初代培養肝細胞の分離を行い、BAFF受容体が発現していることを確認した。また、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスからも肝細胞分離を行った。②肝細胞に脂肪酸（オレイン酸、パルミチン酸）を添加して脂肪化を誘導し、この培養系にBAFFを添加した。C57BL/6マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウス肝細胞における脂肪合成、炎症、酸化ストレス等の遺伝子発現に違いがみられた。現在、タンパクレベルでの解析を行うとともに、機序を解析中である。③C57BL/6マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスに高脂肪食、高脂肪高コレステロール食を12週間～52週間与えたところ、３群間で肝脂肪化、線維化、腫瘍発生率に差がみられた。④C57BL/6マウス、BAFF欠損マウス、BAFF受容体欠損マウスにジエチルニトロサミンを投与したのち、高脂肪食を与えて肝発癌モデルを作成した。３群間で発癌率に差がみられることから、その機序を解析中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肝細胞を用いたin vitroの実験系とマウスを用いたin vivoの実験系は概ね確立できている。

Strategy for Future Research Activity

現在までに確立した実験系を用い、代謝・免疫等に関連する解析を追加するとともに、細胞増殖を含めた癌化に関する遺伝子解析を進めていく予定である。また、治療介入に必要な薬物や臨床検体などについては概ね準備ができており、新たに検討を行う予定である。

Causes of Carryover

遺伝子解析など一部の研究が来年度に持ち越しになったために、次年度使用額が生じることとなった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額の大部分は肝細胞およびマウス肝臓を用いた遺伝子解析を中心にも用いる予定としている。

Research Products

• [Journal Article] Differences in the risk of fatty liver for onset of impaired fasting glucose according to baseline plasma glucose levels (2017)
  • Author(s): Miyake T, Hirooka M, Yoshida O, Furukawa S, Kumagi T, Koizumi M, Yamamoto S, Kuroda T, Arimitsu E, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 52 Pages: 237-244
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1234-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • Author(s): Shoji H, Yoshio S, Mano Y, Kumagai E, Sugiyama M, Korenaga M, Arai T, Itokawa N, Atsukawa M, Aikata H, Hyogo H, Chayama K, Ohashi T, Ito K, Yoneda M, Nozaki Y, Kawaguchi T, Torimura T, Abe M, Hiasa Y, Fukai M, Kamiyama T, Taketomi A, Mizokami M, Kanto T
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 6 Pages: 28814
  • DOI: 10.1038/srep28814.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Low alcohol consumption increases the risk of impaired glucose tolerance in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • Author(s): Miyake T, Kumagi T, Hirooka M, Furukawa S, Yoshida O, Koizumi M, Yamamoto S, Watanabe T, Yamamoto Y, Tokumoto Y, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 51 Pages: 1090-1100
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1194-0
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Accumulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells in the liver of a murine model of non-alcoholic fatty liver disease (2016)
  • Author(s): Abe M, Lao Y, Nakamura Y, Miyake T, Imai Y, Qatanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Hiasa Y
  • Organizer: The Liver Meeting 2016
  • Place of Presentation: ボストン
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] NAFLDマウスモデル肝臓における骨髄由来抑制細胞の増加機序の解析 (2016)
  • Author(s): 阿部雅則、姚立穎、中村由子、吉田理、三宅映己、今井祐輔、渡辺崇夫、徳本良雄、廣岡昌史、日浅陽一
  • Organizer: 第20回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [Presentation] 肝臓に局在する単球系骨髄由来抑制細胞の同定と免疫抑制機序の解析 (2016)
  • Author(s): 阿部雅則、姚立穎、中村由子、今井祐輔、渡辺崇夫、吉田理、小泉洋平、徳本良雄、廣岡昌史、日浅陽一
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 千葉市
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20