2016 Fiscal Year Research-status Report
DNAメチル化とマイクロRNAの統合的エピゲノム解析による肝細胞癌の病態解明
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15K09017
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
安居 幸一郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30323695)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | エピゲノム異常 / 肝細胞癌 / DNAメチル化 / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌には多数の体細胞変異（ゲノム異常）だけでなく、エピゲノム異常も生じており、両者が協働して癌の表現型を形成する。エピゲノム異常は、癌の早期発見の指標になりえるとともに、薬物によって可逆的であるので治療標的にもなりえる。
本研究は、エピゲノム異常のうちでDNAメチル化とマイクロRNA（microRNA; 以下、miRNA）に焦点を当て、肝細胞癌において、DNAメチル化とmiRNAの異常を統合的に解析することで、プロモーター領域のDNAメチル化によって発現が抑制されているtumor suppressor miRNAを同定することを目的とする。
今年度までに、肝細胞癌の癌部と非癌部肝組織におけるDNAメチル化をメチル化アレイで網羅的に探索し、癌部で過剰なDNAメチル化が生じているプロモーター領域のCpG部位を同定した。また、同一サンプルで、miRNAの発現量をmiRNAアレイで網羅的に検索し、非癌部に比べて癌部で有意に発現が変化しているmiRNAを同定した。両アレイを統合的に解析した結果、癌部で最も発現量が低下していたmiR-214とmiR-199aは、染色体1q24.3領域に隣接して座位しており、それらのhost geneであるDNM3OSのプロモーターにより転写制御を受けていること、さらに、癌部ではDNM3OSプロモーター領域のDNAメチル化によってmiR-214とmiR-199aの発現が抑制されていることを明らかにした。
また、miR-214とmiR-199aがそれぞれ標的とするmRNAの同定を進めた。肝細胞癌の細胞株にmiR-214とmiR-199aのmimicとinhibitorを遺伝子導入し、網羅的mRNA発現解析とアルゴリズム解析から予想される標的mRNA候補について、ルシフェラーゼ・アッセイとウエスタンブロット実験で検証し、確からしい標的mRNAを複数同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝細胞癌において、プロモーター領域のDNAメチル化によって発現が抑制されているmiRNAを同定することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
miR-214とmiR-199aが標的とするmRNAが肝細胞癌の発生と進展に関わる機能解析を行う。
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[Journal Article] ASPP2 suppresses invasion and TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition by inhibiting Smad7 degradation mediated by E3 ubiquitin ligase ITCH in gastric cancer.2017
Author(s)
Gen Y, Yasui K, Kitaichi T, Iwai N, Terasaki K, Dohi O, Hashimoto H, Fukui H, Inada Y, Fukui A, Jo M, Moriguchi M, Nishikawa T, Umemura A, Yamaguchi K, Konishi H, Naito Y, Itoh Y.
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Journal Title
Cancer Lett
Volume: 398
Pages: 52-61
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Loss of PAR-3 protein expression is associated with invasion, lymph node metastasis, and poor survival in esophageal squamous cell carcinoma.2017
Author(s)
Kitaichi T, Yasui K, Gen Y, Dohi O, Iwai N, Tomie A, Yamada N, Terasaki K, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Naito Y, Zen Y, Itoh Y.
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Journal Title
Hum Pathol
Volume: 62
Pages: 134-140
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibitor on liver function tests in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus.2017
Author(s)
Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 47
Pages: 1072-1078
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Liver stiffness measurement to platelet ratio index predicts the stage of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease.2017
Author(s)
Okajima A, Sumida Y, Taketani H, Hara T, Seko Y, Ishiba H, Nishimura T, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Minami M, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 47
Pages: 721-730
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic nucleotide binding oligomerization domain-like receptors pyrin domain-containing 3 inflammasomes are associated with the histologic severity of non-alcoholic fatty liver disease.2016
Author(s)
Mitsuyoshi H, Yasui K, Hara T, Taketani H, Ishiba H, Okajima A, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Minami M, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sorafenib plus Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with Cisplatin vs. Sorafenib for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Randomized Phase II Trial.2016
Author(s)
Ikeda M, Shimizu S, Sato T, Morimoto M, Kojima Y, Inaba Y, Hagihara A, Kudo M, Nakamori, Kaneko S, Sugimoto R, Tahara T, Ohmura T, Yasui K, Sato K, Ishii H, Furuse J, Okusaka T.
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Journal Title
Ann Oncol
Volume: 27
Pages: 2090-2096
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of 12-week dulaglutide therapy in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus.2016
Author(s)
Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: Association between PNPLA3 genotype and hepatocarcinogenesis/fibrosis progression.2016
Author(s)
Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis in hepatocellular carcinoma.2016
Author(s)
Yamada N, Yasui K, Dohi O, Gen Y, Tomie A, Kitaichi T, Iwai N, Mitsuyoshi H, Sumida Y, Moriguchi M, Yamaguchi K, Nishikawa T, Umemura A, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 35
Pages: 2228-36
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association of coronary artery calcification with liver fibrosis in Japanese patients with NAFLD.2016
Author(s)
Ishiba H, Sumida Y, Kataoka S, Kuroda M, Akabame S, Tomiyasu K, Tanaka M, Arai M, Taketani H, Seko Y, Okajima A, Hara T, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Mitsuyoshi H, Yasui K, Itoh Y.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 46
Pages: 1107-1117
DOI
Peer Reviewed
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