microRNA expression during the multiple steps of pancreatic carcinogenesis

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09038
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山本 夏代 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (40599578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90518945)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵がん / microRNA

Outline of Annual Research Achievements

前癌病変（Pancreatic intraepithelial neoplasia: PanIN）と通常型膵癌の各段階を観察できる遺伝子改変マウス膵癌モデルの組織を用いた予備的検討から、正常膵とPanIN組織及び通常型膵癌組織で段階的に、あるいは病態特異的に、発現量が変化するmicroRNAを同定している。本研究では、これら膵多段階発癌の過程で発現量が変化するmicroRNAの生物学的機能を、腫瘍形成性の観点から、不死化ヒト正常膵管細胞や遺伝子改変マウスから樹立したPanIN細胞、およびtransgenic mouse 作製によるin vitro, in vivo model で検討し、膵発癌に関与するmicroRNAとその生物学的機能を明らかにする。そのうえで、その知見を背景にした介入法を考案し、膵発癌予防法・診断法・治療法の開発につなげることを目的とする。
今年度は 段階的に発現が増強するmicroRNAとしてmicroRNA125bに着目し、それが発現が変化するだけでなく 細胞内の局在が細胞質から核内に移行することを見出した。
そこで もともと細胞質での機能がどのように変化するか、核内に移行することによって新たに得られる機能があるのか、を検討する準備を進めている。
特に不死化したヒト正常膵管細胞を3次元培養すると核内に移行することから、核内に移行する機序についても検討を始めている。これらの結果は細胞内でのmicroRNAの局在変化という発見に伴って、癌化過程における何らかの新知見をもたらす可能性がある。
今年度はそれがさらにある遺伝子のスプライシングに関与していることを見いだした。核内microRNAが遺伝子のスプライシングに関与している報告は多くなく 現在さらに解析を加えている。

Research Products

• [Journal Article] Biliary epithelial injury-induced regenerative response by IL-33 promotes cholangiocarcinogenesis from peribiliary glands (2017)
  • Author(s): Nakagawa Hayato、Suzuki Nobumi、Hirata Yoshihiro、Hikiba Yohko、Hayakawa Yoku、Kinoshita Hiroto、Ihara Sozaburo、Uchino Koji、Nishikawa Yuji、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Arita Junichi、Sakamoto Yoshihiro、Hasegawa Kiyoshi、Kokudo Norihiro、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 114 Pages: E3806～E3815
  • DOI: 10.1073/pnas.1619416114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repression of MicroRNA Function Mediates Inflammation-associated Colon Tumorigenesis (2017)
  • Author(s): Yoshikawa Takeshi、Wu Jianfeng、Otsuka Motoyuki、Kishikawa Takahiro、Suzuki Nobumi、Takata Akemi、Ohno Motoko、Ishibashi Rei、Yamagami Mari、Nakagawa Ryo、Kato Naoya、Miyazawa Masaaki、Han Jiahuai、Koike Kazuhiko
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 152 Pages: 631～643
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.10.043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thromboembolisms in Advanced Pancreatic Cancer: A Retrospective Analysis of 475 Patients. (2017)
  • Author(s): Ishigaki K(1), Nakai Y, Isayama H, Saito K, Hamada T, Takahara N, Mizuno S, Mohri D, Kogure H, Matsubara S, Yamamoto N, Tada M, Koike K.
  • Journal Title: Pancreas Volume: 46 Pages: 1069-1075
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000889
  • Peer Reviewed / Open Access