１型自己免疫性膵炎における好塩基球を介した自然免疫反応の役割

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09052
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 内田 一茂 関西医科大学, 医学部, 講師 (40411516)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: IgG4 / 自己免疫性膵炎 / 自然免疫

Outline of Annual Research Achievements

1型自己免疫性膵炎を始めとするIgG4関連疾患は、血清IgG4が高値であること標的臓器においてIgG4陽性形質細胞の浸潤が特徴であり日本発の疾患概念である。しかし研究の途に着いたばかりで、IgG4の役割を始め未だ未解明な部分が多数残されている。
我々は現在までにICOS陽性制御性T細胞がIgG4産生にICOS陰性制御性T細胞が線維化に関与していることnaive制御性T細胞の減少が発症に関与しており、制御性B細胞については、CD19＋CD24highCD38high Breg は疾患の活動を抑制しようと反応性に増加しCD19＋CD24highCD27+ Bregの減少がn-Tregと相まって発症に関与していること、TLR7シグナルを介したM２マクロファージが本疾患のTh2免疫反応、線維化に関与している可能性があることを報告してきた。また能登原らは、このM２マクロファージが本疾患の特徴である花筵状線維化に深く関わっていることを報告している。
本年度はM２マクロファージの上流に位置すると考えられている好塩基球と自然免疫の関係についてヒトにおいての解析に取り掛かった。患者末梢血中の好酸球のTLRシグナルを刺激することでどのような反応をするのか、膵組織における好酸球について解析した。１型自己免疫性膵炎患者の好塩基球を特定のTLRシグナルで刺激すると活性化することを見出した。また１型自己免疫性膵炎患者の膵組織に好塩基球が浸潤していることも見出した。以上のことより、１型自己免疫性膵炎におけるM２マクロファージの反応は好塩基球を介して行われている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、１型自己免疫性膵炎患者の好塩基球を特定のTLRシグナルで刺激すると活性化することを見出すとともに、１型自己免疫性膵炎患者の膵組織に好塩基球が浸潤していることも見出した。本研究成果は現在投稿中である。以上のことより、本年度予定していた１型自己免疫性膵炎における好塩基球の反応について、ヒトにおける解析に取り掛かかることができたと考える。

Strategy for Future Research Activity

１型自己免疫性膵炎における好塩基球の役割、特にM２マクロファージとの関係についてヒトにおいてさらに解析を進めるとともに、動物モデルの作成並びに解析を行う予定である。
特に動物モデルの膵組織における好塩基球、M２マクロファージの解析は、ヒトでは困難な発症早期からの好塩基球、M２マクロファージの動態を経時的に解析できることになり１型自己免疫性膵炎を始めとするIgG4関連疾患の発症機序の解明に役立つものと考えられる。

Causes of Carryover

消耗品購入において端数が生じたために次年度使用額が生じたが、年度内に端数を使いきるよりは次年度に合わせて使用した方が研究費を有用に活用できると判断したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

来年度の消耗品購入の費用として合算して使用する予定。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and pathophysiological issues associated with type 1 autoimmune pancreatitis. (2016)
  • Author(s): Uchida K, Miyoshi H, Ikeura T, Shimatani M, Takaoka M, Okazaki K.
  • Journal Title: Clin J Gastroenterol. Volume: 9 Pages: 7-12
  • DOI: 10.1007/s12328-016-0628-9.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of neutrophil infiltration between type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis. (2015)
  • Author(s): Mitsuyama T, Uchida K, Sumimoto K, Fukui Y, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Shikata N, Uemura Y, Satoi S, Mizuno N, Notohara K, Shimosegawa T, Zamboni G, Frulloni L, Okazaki K.
  • Journal Title: Pancreatology. Volume: 15 Pages: 271-280
  • DOI: 10.1016/j.pan.2015.03.005.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 自己免疫性膵炎の診断について 診断基準の変遷と診断の現状 (2015)
  • Author(s): 内田 一茂, 岡崎 和一
  • Journal Title: 日本臨床免疫学会雑誌 Volume: 38 Pages: 127-134
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500971.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The Pathophysiological Role of Toll-like Receptor Signaling in Type 1 Autoimmune Pancreatitis. (2015)
  • Author(s): K Uchida, Y Fukui, T Mitsuyama, H Miyoshi, T Ikeura, M Shimatani, T Fukui, M Matsushita, M Takaoka, A Nishio, K Okazaki.
  • Organizer: Asian Pasific Digestve Week 2015
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Difference in Mechanisms of Neutrophil Infiltration between Type 1 and Type2 Autoimmune Pancreatitis. (2015)
  • Author(s): K Uchida, T Mitsuyama, M Yanagawa, H Miyoshi, T Ikeura, M Shimatani, T Fukui, M Takaoka, A Nishio, N Mizuno, K Notohara, G Zamboni, L Frulloni, T Shimosegawa, K Okazaki.
  • Organizer: Annual Meeting of American Pancreatic Association.
  • Place of Presentation: SanDiego, USA
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連疾患（特に１型自己免疫性膵炎）におけるB細胞の役割 (2015)
  • Author(s): 内田一茂、岡崎和一
  • Organizer: 第４３回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫、神戸）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-22
• [Presentation] 1型自己免疫性膵炎におけるToll-like receptorからみた自然免疫の関与 (2015)
  • Author(s): 内田一茂、福井由理、岡崎和一
  • Organizer: 第24回日本シェーグレン学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京、新宿）
  • Year and Date: 2015-09-10 – 2015-09-10
• [Presentation] Analysis of Innate Immune Response in Type 1 Autoimmune Pancreatitis. (2015)
  • Author(s): K Uchida, Y Fukui, T Mitsuyama, M Yanagawa, H Miyoshi, T Ikeura, Y Sakaguchi, M Shimatani, T Fukui, M Takaoka, A Nishio, K Okazaki.
  • Organizer: PCCA & IAP 2015
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2015-08-27 – 2015-08-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] １型自己免疫性膵炎におけるToll-like receptor発現とその陽性細胞に関する検討 (2015)
  • Author(s): 内田一茂、福井由理、池宗真美、柳川雅人、光山俊之、住本喜美、楠田武生、三好英明、小藪雅樹、池浦 司、島谷昌明、福井寿朗、高岡 亮、西尾彰功、岡崎和一
  • Organizer: 第52回消化器免疫学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京、新宿）
  • Year and Date: 2015-07-30 – 2015-07-30
• [Presentation] 自己免疫性膵炎治療の現状と課題 当院における自己免疫性膵炎の治療 (2015)
  • Author(s): 内田 一茂, 高岡 亮, 岡崎 和一
  • Organizer: 第46回日本膵臓学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知、名古屋）
  • Year and Date: 2015-06-19 – 2015-06-19
• [Presentation] １型自己免疫性膵炎における自然免疫の関与 (2015)
  • Author(s): 内田一茂、福井由理、光山俊行、柳川雅人、住本喜美、楠田武生、三好秀明、小藪雅樹、池浦 司、島谷昌明、高岡 亮、岡崎和一
  • Organizer: 第32回日本胆膵病態・生理研究会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京、新宿）
  • Year and Date: 2015-06-14 – 2015-06-14
• [Presentation] 当院におけるIgG4関連硬化性胆管炎の治療 (2015)
  • Author(s): 内田一茂、高岡 亮、岡崎和一
  • Organizer: 第101回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城、仙台）
  • Year and Date: 2015-04-25 – 2015-04-25
• [Presentation] １型自己免疫性膵炎におけるM2マクロファージとTLRについて (2015)
  • Author(s): 内田一茂、福井由理、岡崎和一
  • Organizer: 第101回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城、仙台）
  • Year and Date: 2015-04-25 – 2015-04-25