リアノジン受容体分子内シグナル伝達のキードメインを標的とした新しい不整脈治療

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09085
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363122)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290) ; 小林 茂樹 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90397993)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: E-C coupling / リアノジン受容体 / カルモジュリン / 筋小胞体

Outline of Annual Research Achievements

RyR2のCaM LD内に変異があるN4103K KIマウスにおける催不整脈性の検討
申請者らはすでに、N4103KというヒトCPVTと同じ点突然変異をもったRyR2 N4103K KIマウスを作成し当大学の生命科学実験施設にて繁殖に成功した。KI マウスでは、トレッドミルによる運動負荷においては重篤な不整脈の誘発は認めなかった。エピネフリン負荷においてはVTが誘発された。一方、WT マウスにおいては同様の手技を試みるもVTは誘発されなかった。
このマウスのRyR2に対するCaMの結合親和性を蛍光ラベルしたCaM(F-CaM)を用いて測定したところ、低下していることが確認できた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

N4103K KIマウスの表現型の解析、RyR2に対するCaM親和性の解析が計画通りの研究が進行している。

Strategy for Future Research Activity

今後N4103K KIマウス心筋細胞に対するCaMのaffinityの検討やF-DP4066の結合解離kineticsを検討することでN4103K型の点突然変異ではCaM BD-CaM LDの連関の異常を解明する。

Research Products

• [Journal Article] Oxidation of ryanodine receptor (RyR) and calmodulin enhance Ca release and pathologically alter, RyR structure and calmodulin affinity. (2015)
  • Author(s): Oda T, Yang Y, Uchinoumi H, Thomas DD, Chen-Izu Y, Kato T, Yamamoto T, Yano M, Cornea RL, Bers DM.
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol Volume: 85 Pages: 240-248
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.06.009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ryanodine Receptor Bound Calmodulin as a Novel Therapeutic Target of Heart Failure and Cardiac Hypertrophy (2016)
  • Author(s): 山本 健
  • Organizer: 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-21
  • Invited
• [Presentation] Dantrolene Enhances Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT Which Mutation Located at Central Domain but Does Not Enhance That in CPVT with Mutation at CaM-like Domain (2015)
  • Author(s): Shigehiko Nishimura, Takeshi Yamamoto, Go Fukui, Takako Maeda, Akihiro Hino, Takeshi Suetomi, Makoto Ono, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando, FL (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High Affinity CaM, but Not Normal Affinity CaM Can Prevent Arrhythmias in CPVT Which Mutation Is Located at CaM-like Domain of RyR2 (2015)
  • Author(s): Shigehiko Nishimura, Takeshi Yamamoto, Go Fukui, Takako Maeda, Akihiro Hino, Takeshi Suetomi, Makoto Ono, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando, FL (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dantrolene Cannot Inhibit Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmias Without Calmodulin in Pressure Overload Heart Failure. (2015)
  • Author(s): Go Fukui, Takeshi Yamamoto, Takayoshi Kato, Takako Maeda, Shigehiko Nishimura, Akihiro Hino, Takeshi Suetomi, Makoto Ono, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando, FL (USA)
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research