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2016 Fiscal Year Research-status Report

α2アドレナリン受容体作動薬を用いた新しい心不全薬物治療の開発

Research Project

Project/Area Number 15K09110
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

清水 秀二  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (80443498)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords心不全 / α2アドレナリン受容体作動薬
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、前年度に引き続き、デクスメデトミジンの心不全への治療効果を検証するために、心筋梗塞による慢性心不全モデル動物の作製を行った。全身麻酔下の10週齢C57BL/6Jマウスを、気管挿管・人工呼吸管理下に左開胸し、左前下行枝を結紮、心筋梗塞を作製した。その後、閉胸し、105日間の生存率を観察した。非治療群の心筋梗塞作製後2週間の死亡率は45%であり、2週目以降の死亡率は全体の5%であった。本モデルを用いてデクスメデトミジンの治療効果を検証するため、現在、実験を継続している。
また、麻酔下ウサギを用いた急性実験では、メデトミジンが大動脈減圧神経刺激を介した心臓迷走神経活動の亢進を増強するのに対して、α2Aアドレナリン受容体作動薬であるグアンファシンでは、同様の作用を認めないことを発見し、報告した(ESC Congress 2016で発表)。このことから、メデトミジン(デクスメデトミジン)の心臓自律神経活動への作用の主体は、α2Bまたはα2Cアドレナリン受容体への作用と考え、α2Cアドレナリン受容体作動薬の心臓自律神経活動への作用を、麻酔下ウサギを用いて検討した。その結果、α2Cアドレナリン受容体作動薬であるニトロビフェニリンには、メデトミジンと同様の心臓交感神経活動の抑制作用と心臓迷走神経活動の亢進作用を持つことが判明した。そこで今後、デクスメデトミジンと同様にニトロビフェニリンでも、心不全モデル動物での治療効果を検証していく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画通り、α2アドレナリン受容体作動薬の心不全治療効果を慢性心不全モデル動物で検証中である。すでにデクスメデトミジンの経口投与が、心不全モデル動物のmorbidityやmortalityを改善する可能性が示されており、様々な疾患モデル動物を用いて、その効果を検証している。また、α2Cアドレナリン受容体作動薬であるニトロビフェニリンにも、デクスメデトミジンと同様の心臓自律神経に対する作用があることが判明し、今後さらなる発展が期待できる。これらの状況を踏まえ、本研究は研究計画通りほぼ順調に進んでいると考えられた。

Strategy for Future Research Activity

本年度に引き続き、デクスメデトミジン・ニトロビフェニリン等のα2アドレナリン受容体作動薬の心不全治療効果を、慢性心不全モデル動物を用いて明らかにする。また、β遮断薬やアンジオテンシン受容体遮断薬などの他の薬剤との相互作用を検討していく予定である。

Causes of Carryover

動物購入・飼育費・薬品購入費用の一部を他の予算より支出したため、また一部の薬品はすでに所有しているものを使用したため、次年度使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

申請書に記載した通り、次年度は主として動物購入・飼育費や薬品購入費用などの消耗品費および研究成果を学会で発表するための旅費として研究費を使用する予定である。また繰越分は、病理組織学的検査等を委託する費用として使用するとともに、研究成果をオープンアクセス誌に投稿する際の投稿料などに使用する予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Desipramine increases cardiac parasympathetic activity via α2-adrenergic mechanism in rats.2017

    • Author(s)
      Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Fukumitsu M, Kamiya A, Sugimachi M.
    • Journal Title

      Auton Neurosci.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.autneu.2017.02.005

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Sodium ion transport participates in non-neuronal acetylcholine release in the renal cortex of anesthetized rabbits.2016

    • Author(s)
      Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Turner MJ, Fukumitsu M, Yamamoto H, Kamiya A, Shishido T, Sugimachi M.
    • Journal Title

      J Physiol Sci.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s12576-016-0489-5

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Central α2-Adrenergic Receptors, but notα2A-Receptor, Play a Key Role in Aortic Depressor Nerve Stimulation-induced Cardiac Parasympathetic Activation2017

    • Author(s)
      清水秀二、川田 徹、秋山 剛、福満雅史、宍戸稔聡、杉町 勝
    • Organizer
      第81回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2017-03-17 – 2017-03-19
  • [Presentation] Medetomidine but not guanfacine enhances cardiac parasympathetic acetylcholine release during aortic depressor nerve stimulation2016

    • Author(s)
      Shimizu S, Kawada T, Akiyama T, Fukumitsu M, Kamiya A, Shishido T, Sugimachi M
    • Organizer
      ESC Congress 2016
    • Place of Presentation
      Roma, Italy
    • Year and Date
      2016-08-27 – 2016-08-31
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腹部大動脈瘤の増大は日中の心臓副交感神経活動を減弱させる2016

    • Author(s)
      清水秀二、福家聡一郎、中西浩之、津島 龍、柏原悠也、守谷知香、田中正道、湯本晃久、齋藤博則、川田 徹、杉町 勝、佐藤哲也
    • Organizer
      第37回日本循環制御医学会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-07-08 – 2016-07-09

URL: 

Published: 2018-01-16  

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